Compuestos arilindólicos sustituidos y sus metabolitos de tipo kinurenina/kinuramina como agentes terapéuticos.

Un compuesto seleccionado entre:

(a) N-(2-carboxi-4-nitrofenil)triptamina,

(b) N-(2-bromo-4-nitrofenil)-5-metoxitriptamina,

(c) N-(4-bromo-2-nitrofenil)-5-metoxitriptamina,

(d) N-(2-ciano-4-nitrofenil)-5-metoxitriptamina,

(e) N-(4-carboxi-2-nitrofenil)triptamina,

(f) N-(2-nitrofenil)-5-metoxitriptamina,

(g) N-(4-carboxi-2-nitrofenil)-5-metoxitriptamina,

(h) N-(2-carboxi-4-nitrofenil)-5-metoxitriptamina,

(i) N-(2-ciano-4-nitrofenil)triptamina,

(j) N-(2-nitro-4-bromofenil)triptamina,

(k) N-(3,4-dicianofenil)triptamina,

(l) N-(3,4-dicianofenil)-5-metoxitriptamina.

Compuestos arilindólicos sustituidos y sus metabolitos de tipo kinurenina/kinuramina como agentes terapéuticos CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una familia novedosa de compuestos de tipo arilo sustituidos, formulaciones farmacéuticas que los contienen, uso de los compuestos en la producción de medicamentos para tratar diversas enfermedades y los compuestos para utilizaren el tratamiento de estas enfermedades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos para inhibir la glucógeno-sintasa-cinasa-3 (GSK3(3, por sus siglas en inglés) y/o moduladores de las actividades del canal de NMDA y su uso para regular afecciones biológicas mediadas por la actividad de la GSK3p y/o la actividad del canal de NMDA y, más concretamente, al uso de tales compuestos en el tratamiento de afecciones biológicas tales como enfermedades neurodegenerativas, diabetes de tipo II, cáncer y trastornos afectivos. La presente invención se refiere además a métodos para tratar trastornos neurodegenerativos utilizando inhibidores de GSK3(3 y moduladores de NMDA.

Los sinónimos de GSK3(3 Incluyen la proteína tau-clnasa I (TPK I, por sus siglas en inglés), cinasa de FA (factor A), cinasa de FA y la ATP-citrato-llasa-cInasa (ACLK, por sus siglas en Inglés). GSK3 existe en dos isoformas, es decir, GSK3p y GSK3p, y es una serlna/treonlna-clnasa dirigida por prollna Identificada originalmente como una enzima que fosforila la glucógeno-slntasa. Sin embargo, se ha demostrado que GSK3p fosforila numerosas proteínas in vitro tales como la glucógeno-slntasa, el Inhibidor de fosfatasas 1-2, la subunidad de tipo II de la proteína-cinasa dependiente de cAMP, la subunldad G de la fosfatasa-1, la ATP-citrato-llasa, la acetil-coenzima A-carboxilasa, la proteína básica de la mlelina, una proteína asociada a mlcrotúbulos, una proteína neurofilamentosa, una molécula de adhesión celular N-CAM, receptor del factor de crecimiento nervioso, factor de transcripción c-Jun, factor de transcripción JunD, factor de transcripción c-Myb, factor de transcripción c-Myc, factor de transcripción L-Myc, proteína supresora de tumores poliposls adenomatosa coll, la proteína tau y la p-catenina.

Los Inhibidores de GSK3p pueden actuar para Incrementar la supervivencia de las neuronas sujetas a niveles aberrantemente elevados de excitación Inducidas por el neurotransmlsor glutamato (Nonaka, S., et al., Proc. Nati. Acad. Sci USA, 95 (3):2642-7, 1998). También se cree que la excltotoxlcldad neuronal inducida por glutamato es la causa principal de neurodegeneración asociada con el daño agudo tal como en la isquemia cerebral, lesión cerebral traumática e infección bacteriana. Además, se cree que la señalización excesiva de glutamato es un factor en el daño neuronal crónico apreciado en enfermedades tales como la de Alzheimer, de Huntington, de Parkinson, demencia asociada al SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y esclerosis múltiple (EM) (Thomas, RJ., J. Am. Geriatr Soc., 43:1279-89, 1995).

Los receptores de A/-metil-D-aspartato son cruciales para la plasticidad y supervivencia neuronal, mientras que su activación excesiva produce excltotoxlcldad y puede acelerar la neurodegeneración. La estimulación in vitro de los NMDAR (neuronas corticales o de hipocampo cultivadas de ratas) y en el cerebro de ratón adulto in vivo neutralizan la Inhibición de GSK3P mediante la desfosforllaclón de GSK3p en el residuo 9 de serina mediada por la proteína- fosfatasa 1 (PP1, por sus siglas en Inglés) (Szatmarl, E., et al, J. Biol. Chem., 28(11): 37526-35, 25). La activación de GSK3P desencadenada por NMDA estuvo mediada por el NMDAR que contenía la subunldad NR2B. Estos datos sugieren la existencia de un bucle de autorregulación entre GSK3P y PP1 que da como resultado la amplificación de la activación de PP1 porGSK3(3. La activación excesiva del circuito NR2B-PP1-GSK3P-PP1 puede contribuir a la neurodegeneración Inducida por un NMDA excesivo. Los inhibidores de GSK3(3 pueden simular la acción de ciertas hormonas y factores de crecimiento tales como la insulina, que utiliza la ruta de la GSK3(3.

Se considera que GSK3(3 es una pieza Importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Se Identificó GSK-3 como una de las cinasas que fosforllaban tau, una proteína asociada a mlcrotúbulos, que es responsable de la formación de filamentos helicoidales emparejados (PHF, por sus siglas en inglés), una característica temprana de la enfermedad de Alzheimer. Aparentemente, la hiperfosforllaclón anormal de tau es la causa de la desestablllzaclón de los microtúbulos y la formación de PHF. En consecuencia, se cree que los inhibidores de GSK-3 son potencialmente útiles para el tratamiento de estos y otros trastornos neurodegenerativos. Ciertamente, la desregulación de la actividad de GSK-3 se ha implicado recientemente en varios trastornos del SNC y enfermedades neurodegenerativas, incluidas la esquizofrenia (Beasley, C., et al., Neurosci Lett., 32(2): 117-2, 21; Kozlovsky, N., et al., Eur. Neuropsychopharmacol, 12:13-25, 22), accidentes cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer (EA) (Bhat, R.V. y Budd, S.L., Neurosignals, 11:251-61, 22; Hernández, F., et al., J. Neurochem., 83:1529-33, 22; Lucas, J.J., et al., EMBOJ, 2:15):27-39, 21; Mandelkow.E.M., etai, FEBS Lett., 314(21 ):315-21, 1992).

Por lo tanto, sería deseable proporcionar una clase de inhibidores de GSK3p que fueran útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas a través de la actividad de GSK3p tales como el trastorno bipolar (en particular la depresión maniaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucopenia, FTDP-17 (siglas en Inglés de demencia frontotemporal asociada con la enfermedad de Parkinson), degeneración cortlcobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia

multisistémica, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann Pick de tipo C, demencia pugilistica, demencia solo con ovillos neurofibrllares, demencia con ovillos neurofibrilares y calcificación, síndrome de Down, distrofia mlotónlca, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el complejo parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con el SIDA, parkinsonismo posencefállco, enfermedades priónicas con ovillos neurofibrllares, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (FLD, por sus siglas en inglés), enfermedad arglroffllca granulosa, panencefalitis esclerotizante subaguda (SSPE, por sus siglas en inglés) (complicación tardía de infecciones víricas en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, cáncer, trastornos dermatológicos tales como la calvicie, daño neuronal, esquizofrenia, dolor, en particular el dolor neuropátlco. Los Inhibidores de GSK3(3 también se pueden utilizar para inhibir la movilidad espermátlca y, por lo tanto, se pueden utilizar como anticonceptivos masculinos.

Los Iones tales como el glutamato tienen una función crucial en procesos relacionados con el dolor crónico y la neurototoxlcldad, principalmente mediante la actuación a través de los receptores de /V-metil-D-aspartato. Por lo tanto, la Inhibición de esta acción, empleando antagonistas o moduladores negativos de los canales iónicos, puede ser beneficiosa para el tratamiento y control de las enfermedades del SNC. La actividad del receptor de NMDA produce plasticidad sinóptica en el sistema nervioso central que afecta a los procesos de aprendizaje y memoria, Incluida la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo (Dingledine R., Crit. Rev. Neurobiol., 4(1):1 96, 1988). Sin embargo, la activación prolongada del receptor de NMDA en condiciones patológicas (tales como la Isquemia cerebral y la lesión traumática) provoca la muerte celular neuronal (Rothman S. M. y Olney J. W., Trends Neurosa'., 18(2):57 8, 1995). La excitotoxicidad mediada por el receptor de NMDA puede contribuir a la etiología o evolución de varias enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Desde que se mostró, a finales de la década de los ochenta, que los bloqueadores de canal abierto de los receptores de NMDA tenían posibilidades de emplearse en la terapia del accidente cerebrovascular isquémico, el receptor se ha considerado una diana terapéutica atractiva para el desarrollo de agentes neuroprotectores. Desafortunadamente, el desarrollo de estos compuestos como neuroprotectores está limitado a menudo por sus efectos secundarios psiquiátricos asociados con sus propiedades farmacodinámlcas no deseadas tales como una disociación lenta del receptor (Muir K. W. y Lees K. R., Stroke, 26(3):53 13, 1995).

Los antagonistas de NMDA conocidos incluyen la ketamlna, dextromofano y ácido 3-(2-carboxipiperazin-4-il)propil-1- fosfónico (CPP). Aunque se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre:

(a) A/-(2-carboxi-4-nitrofenil)triptamina,

(b) A/-(2-bromo-4-n¡trofenil)-5-metox¡tr¡ptamina,

(c) A/-(4-bromo-2-n¡trofenil)-5-metox¡tr¡ptamina,

(d) A/-(2-ciano-4-nitrofenil)-5-metox¡tr¡ptamina,

(e) A/-(4-carboxi-2-nitrofenil)triptam¡na,

(f) A/-(2-nitrofen¡l)-5-metoxitriptam¡na,

(g) A/-(4-carboxi-2-nitrofenil)-5-metox¡tr¡ptamina,

(h) A/-(2-carboxi-4-nitrofenil)-5-metox¡tr¡ptamina,

(i) A/-(2-ciano-4-nitrofenil)triptam¡na,

(j) /V-(2-nitro-4-bromofenil)triptamina,

(k) /V-(3,4-dicianofenil)triptamina,

(l) /V-(3,4-dicianofenil)-5-metoxitriptam¡na.

2. Una formulación farmacéutica que contiene como una sustancia activa una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 asociado con uno o más diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 2, que se caracteriza por al menos una de las siguientes características:

(i) está adaptada para la administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar, intranasal, tópica o transdérmica;

(¡i) está en una forma farmacéutica unitaria, comprendiendo cada dosificación unitaria una cantidad de dicho miembro o miembros que está comprendida en el intervalo de.1-1 mg/kg de peso corporal;

(i¡¡) está en una formulación de liberación controlada, donde dicho miembro o miembros se liberan con una velocidad controlada predeterminada.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, que es adecuada para la administración oral y cada dosificación unitaria comprende entre.5 y 5 mg.

5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, que es adecuada para la administración parenteral o transdérmica y cada dosificación unitaria comprende entre.1 y 5 mg.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este o una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada a partir del grupo constituido por un traumatismo o trastorno del SNC, enfermedad neurodegenerativa, ansiedad, enfermedad psiquiátrica, dolor, enfermedades neoplásicas, migraña, diabetes, leucopenia, síndrome de Down, distrofia miotónica, enfermedad inflamatoria y accidentes cerebrovasculares.

7. El compuesto, sal o formulación para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicho compuesto, sal o formulación se utiliza combinado con un neuroléptico, timoléptico, ansiolítico, tranquilizante, analgésico, estabilizante del estado de ánimo, fármaco contra el Parkinson, fármaco contra el Alzheimer o fármaco contra la diabetes conocido.