Una espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso en promover o acelerar la cicatrización de heridas en un mamífero

Espinosinas para la cicatrización de heridas.

La presente invención se dirige hacia el uso terapéutico de espinosinas en la fabricación de un medicamento para seres humanos para promover o acelerar la cicatrización de heridas en seres humanos sanos y afectados por problemas de cicatrización. Se pueden emplear espinosinas, o un derivado de N-demetilo o una sal fisiológicamente aceptable para las indicaciones terapéuticas en seres humanos que requieren el crecimiento y la regeneración de tejido blando. La cicatrización deficiente de heridas es una fuente significativa de morbilidad en seres humanos y puede dar como resultado complicaciones tales como heridas sin cicatrizar. En el individuo normal, se consigue la cicatrización de heridas a través de un proceso endógeno no complicado. En contraste, la cicatrización deficiente de heridas está asociada con diversas afecciones tales como diabetes, infección, inmunosupresión, obesidad y desnutrición.

Antecedentes de la invención

La cicatrización de heridas es un proceso biológico complejo que implica la matriz extracelular, las células de la sangre, las células parenquimales, y mediadores tales como las citoquinas. Después que la herida alcanza la hemostasis, el punto en el que se detiene la hemorragia, comienza el proceso de cicatrización. Este se produce en tres etapas: inflamación, formación del tejido (proliferación), y regeneración del tejido (remodelación). La cicatrización comienza muy rápidamente después de producida la herida; por ejemplo, la reepitelización de las heridas cutáneas comienza en horas (Singer y Clark, New Eng. J. Med. 341(10): 738-746 (1999)). El proceso de cicatrización de la herida se inicia por los nervios sensores aferentes mielinizados que a la vez median en la inflamación neurogénica, las respuestas inmunológicas (Eglezos y col., Adv. Exp. Biol. Med. 273: 499-503 (1989); Immunol. Cell Biol. 69: 285-294 (1991)) y el tono vascular (Khalil & Helme, Brain Res. 500: 256-262 (1989); Brain Res. 527: 292-298 (1990)), todos ellos componentes esenciales de la cicatrización. Tras el inicio de la cicatrización por los nervios sensores, el proceso de cicatrización está regulado por los factores de crecimiento y las citoquinas que afectan la migración celular, la proliferación, y la producción de proteínas. En hemostasis, proteínas tales como la fibrina y la fibronectina interactúan para coagular la sangre, y las citoquinas y los factores de crecimiento están sobrerregulados. Tras la herida, comienza la inflamación.

Las respuestas inflamatorias se producen en tres fases distintas, cada una mediada evidentemente por mecanismos diferentes: (1) una fase transitoria aguda, caracterizada por vasodilatación local y aumento de la permeabilidad capilar, (2) una fase subaguda retrasada, más principalmente caracterizada por infiltración de células tipo leucocitos y fagocitos; y (3) una fase proliferativa crónica, en la que se produce la degeneración del tejido y la fibrosis. Están implicados muchos mecanismos diferentes en los procesos inflamatorios. La capacidad de producir una respuesta inflamatoria es esencial para la supervivencia frente a los patógenos ambientales y heridas, aunque en algunas situaciones y enfermedades la respuesta inflamatoria puede ser exagerada y mantenida sin razón beneficiosa evidente. Durante la inflamación, los neutrófilos (leucocitos polimorfonucleares, PMN), monocitos y macrófagos, se infiltran en la herida. Estas células fagocíticas liberan factores de crecimiento en la fase proliferativa, mediadores enzimáticos (proteasas) que degradan las proteínas, bacterias fagocitósicas, células muertas y moribundas, desbridando de esta manera la herida.

En la siguiente fase, comienza la proliferación. Se deposita colágeno, formando tejido cicatrizado. Los fibroblastos producen proteoglicanos, que se unen a las fibras de colágeno. Con el tiempo, el colágeno se degrada mediante las proteasas y se remodela a una estructura cicatrizada más fuerte.

Las espinosinas (conocidas también como factores A83453) son pesticidas usados en agricultura, ganadería y animales de compañía que muestran actividad contra 1) insectos del orden Lepidoptera, 2) miembros del orden Homoptera, 3) miembros del orden de insectos Diptera, 4) miembros del orden Coleoptera, y 5) miembros del orden Anoplura. Las formulaciones adecuadas para la administración agrícola, al ganado y a los animales de compañía incluyen diversas suspensiones, soluciones, comprimidos, cápsulas, líquidos y tratamientos.

Spinosad (un producto comprendido principalmente por espinosina A, 85%, y espinosina D, 15%) está aprobado actualmente en Australia y Nueva Zelanda para el tratamiento de piojos en ovejas y el tratamiento y la prevención de la picadura de la moscarda azul en ovejas. En Brasil, spinosad está aprobado para el tratamiento y control tópico de algunas garrapatas, moscas y piojos y como antiséptico y repelente cicatrizante para el tratamiento de la miasis de la mosca bovina y heridas en la piel de ganado, ovejas, cabras, caballos, cerdos, pájaros y perros.

Las espinosinas son conocidas por ser útiles para controlar las infestaciones de piojos en un ser humano, documentos U.S. 6.063.771 y EP 1 252 820. Se describen también en dichas patentes las formulaciones adecuadas para el uso pediculicida en seres humanos.

A pesar de que se sabe de la actividad ectoparasiticida de las espinosinas y las autorizadas comercialmente, se ha descubierto ahora que la espinosina o un derivado de N-demetilo o una sal fisiológicamente aceptable tienen actividad cicatrizadora de heridas independientemente de una formulación que contenga un agente antiséptico/desinfectante.

Breve resumen de la invención

La presente invención se refiere a espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso en el tratamiento de heridas en seres humanos para promover o acelerar la cicatrización de la herida incluyendo mala cicatrización o heridas crónicas, enfermedades de la piel y enfermedades alérgicas, particularmente aquellas enfermedades asociadas con la piel, y dolencias o síntomas relacionadas con la anterior. Preferiblemente, la espinosina o derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal son spinosad o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal.

Descripción detallada de la invención

Esta invención proporciona una espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso en la promoción o aceleración de la cicatrización de heridas en un mamífero. Se da a conocer también el uso de una espinosina, o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal, o una formulación que contiene tanto una espinosina como un derivado de N-demetilo o su sal, para la fabricación de un medicamento para promover o acelerar la cicatrización de heridas en un ser humano.

Las espinosinas son productos de fermentación naturalmente derivados. Son macrólidos producidos mediante cultivo de Saccharopolyspora spinosa. La fermentación produce diversos factores, que incluyen espinosina A y espinosina D (denominados también A8354A y A8354D). La espinosina A y la espinosina D son las dos espinosinas más activas como insecticidas. Está disponible comercialmente de Dow AgroSciences un producto agrícola con el nombre spinosad comprendido principalmente por dos espinosinas (aproximadamente 85 de A y 15% de D). Está comercialmente disponible de la Eli Lilly Company un producto para ectoparásitos que comprende spinosad. El nombre "spinosad" proviene de una contracción de las espinosinas "A" y "D".

Cada espinosina tiene un anillo macrocíclico de 12 miembros que es parte de un sistema de anillo tetracíclico al cual se unen dos azúcares diferentes, el aminoazúcar forosamina y el azúcar neutro 2N,3N,4N-tri-O-metilramnosa. Esta estructura única separa las espinosinas de otros compuestos macrocíclicos.

Espinosina A (A83543A) fue la primera espinosina aislada e identificada a partir del caldo de fermentación de Saccharapolyspora spinosa. El examen posterior del caldo de fermentación desveló que la cepa parental de S. spinosa produjo numerosas espinosinas que se han marcado de A a J (A83543A a J). Comparadas con la espinosina A, las espinosinas B-J se caracterizan por diferencias en los modelos de sustitución en el grupo amino de la forosamina, en emplazamientos seleccionados del sistema de anillo tetracíclico y en la 2N,3N,4N-tri-O-metilramnosa. Las cepas de S. spinosa actualmente en uso producen una mezcla de espinosinas de las cuales los componentes principales son espinosina A (~85%)...

1. Una espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso en promover o acelerar la cicatrización de heridas en un mamífero.

2. La espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha espinosina es spinosad o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal.

3. La espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que dicho mamífero no tiene deteriorada la cicatrización.

4. La espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que dicho mamífero tiene deteriorada la cicatrización.

5. La espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que dicha espinosina se aplica a dicha herida por vía tópica.

6. La espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que dicha espinosina se administra por vía oral.

7. La espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que dicha espinosina se administra por vía parenteral.

8. La espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicho mamífero es una oveja.

9. La espinosina o un derivado de N-demetilo fisiológicamente aceptable o su sal para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicho mamífero es un ser humano.