DIAZEPANES FARMACEUTICAMENTE ACTIVOS.
Un compuesto de fórmula
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/003583.
Solicitante: NOVARTIS AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.
Inventor/es: SCHOLZ, DIETER, OBERHAUSER, BERNDT.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D243/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 243/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen dos átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensados con otros ciclos.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/5513 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam.
- C07D243/08 C07D 243/00 […] › no condensados con otros ciclos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Diazepanes farmacéuticamente activos.
La presente invención se relaciona con compuestos orgánicos, por ejemplo, diazepanes farmacéuticamente activos.
El Antígeno 1 Asociado con la Función de los Leucocitos (LFA-1) es una molécula de adhesión celular expresada selectivamente sobre leucocitos, y juega un papel principal en la activación y el tráfico de linfocitos T en el tejido en sitios donde hay inflamación. En la última década se ha acumulado una gran cantidad de datos preclínicos para establecer la importancia de LFA-1 como un objetivo biológico, particularmente en condiciones inflamatorias crónicas, impulsadas por células T.
WO 2004/065382, WO01/27102, US6399599 y Wattanasin y colaboradores (Bioorg. Med Chem Letters, 2002, 13, página 499 y siguientes) todas discuten ciertas 1,4 Diazepan-2-onas y las propiedades inhibidoras del LFA.
Sorprendentemente se ha probado que una cierta clase de compuestos median, por ejemplo inhiben, la actividad de LFA-1, por ejemplo la actividad de las interacciones LFA-1/ICAM-1, LFA-1/ICAM-2, LFA-1/ICAM-3 o LFA-1/JAM-1.
En un aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
![](/img/2010/09-descripcion/diazepanes-farmaceuticamente-activos.1.png)
por ejemplo, que incluye un compuesto de fórmula
![](/img/2010/09-descripcion/diazepanes-farmaceuticamente-activos.2.png)
o de fórmula
![](/img/2010/09-descripcion/diazepanes-farmaceuticamente-activos.3.png)
en donde
R1 es metilo;
R2 es piridinil metilamino carbonil metilo, opcionalmente en la forma de un N-óxido; y
R3 es arilo (C6-18) sustituido, por ejemplo sustituido uno o más veces, por ejemplo en donde los sustituyentes incluyen alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) haloalquilo (C1-6), haloalcoxi (C1-6), ciano, carboxi, hidroxi, amino, alquil (C1-6)
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R3 es fenilo sustituido por uno o más, por ejemplo dos, halógenos, y R2 y R1 son como se definió anteriormente.
En un compuesto de fórmula I cada sustituyente individual definido puede ser un sustituyente preferido, por ejemplo independientemente de cada uno de los otros sustituyentes definidos.
En otro aspecto la presente invención proporciona 3-(C6-12)Aril-5-(C1-4)alquil-2-oxo-[1,4]diazepan-1-il]-3-naftalen-1-il-propionamidas, tales como 3-(C6)aril-5-metil-2-oxo-[1,4]diazepan-1-il]-3-naftalen-1-il-propionamidas, que están aciladas en posición 4 del anillo de diazepán, en donde arilo (C6-12) es arilo sustituido, por ejemplo sustituido como se describe en el significado anterior de R3.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos como se expone en los Ejemplos 1 a 65 (Tabla 1) más adelante.
Los compuestos suministrados por la presente invención son denominados de aquí en adelante como "compuesto(s) de (acuerdo con) la presente invención". Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en la forma de una sal, en la forma de un solvato y en la forma de una sal y un solvato.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en la forma de una sal.
Tales sales incluyen preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, aunque se incluyen sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo para propósitos de preparación / aislamiento / purificación.
Una sal de un compuesto de la presente invención incluye sales de un compuesto de fórmula I con un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, o una sal de trialilamonio, tal como una sal de cloruro de trialquilamonio.
Un compuesto de la presente invención en forma libre puede ser convertido en un compuesto correspondiente en la forma de una sal; y vice versa. Un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de una sal y en la forma de un solvato puede ser convertido en un compuesto correspondiente en forma libre o en forma de una sal en forma no solvatada; y vice versa.
Un compuesto de la presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclas de los mismos; por ejemplo isómeros ópticos, diastereoisómeros, confórmeros cis/trans. Un compuesto de la presente invención puede contener por ejemplo átomos de carbono asimétrico y puede existir por lo tanto en la forma de enantiómeros o diastereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Un compuesto de la presente invención puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S), respecto a las posiciones especificadas en el compuesto de la presente invención. Un compuesto suministrado por la presente invención puede estar en la configuración (R) y en la configuración (S), por ejemplo incluidas mezclas de los mismos, respecto al sustituyente en la posición indicada con una estrella en un compuesto de fórmula I, y es preferiblemente en la configuración (R) o en la (S). Un compuesto de la presente invención puede estar también en la forma de conformación cis o trans, por ejemplo si R1 es alquenilo.
Las mezclas isoméricas se puede separar según convenga, por ejemplo de acuerdo, por ejemplo en forma análoga, a un método convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención incluyes un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica. La presente invención también incluye tautómeros de un compuesto de la presente invención, donde pueden existir tautómeros.
En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la presente invención que comprende la acilación de un compuesto de fórmula
![](/img/2010/09-descripcion/diazepanes-farmaceuticamente-activos.4.png)
en donde R, y R3 son como se definió anteriormente,
por ejemplo la reacción con un compuesto de fórmula
![](/img/2010/09-descripcion/diazepanes-farmaceuticamente-activos.5.png)
o con un compuesto de fórmula
![](/img/2010/09-descripcion/diazepanes-farmaceuticamente-activos.6.png)
en donde R2 es como se definió anteriormente,
en presencia de un agente de condensación, por ejemplo una carbodiimida, y una base, por ejemplo una amina, tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina, en solvente orgánico, por ejemplo un solvente orgánico polar, tal como N,N-dimetilformamida, y aislamiento de un compuesto de fórmula I, en donde R1, R2 y R3 son como se definió anteriormente, a partir de la mezcla de reacción.
En un intermediario de fórmula II, III o IV (materiales de partida), los grupos funcionales, si están presentes, opcionalmente pueden estar en forma protegida o en la forma de una sal, si está presente un grupo formador de sales. Los grupos protectores, opcionalmente presentes, pueden ser removidos en una etapa apropiada, por ejemplo de acuerdo, por ejemplo en forma análoga, a un método como el convencional. Un compuesto de fórmula I así obtenido puede ser convertido en otro compuesto de fórmula I, por ejemplo o un compuesto de fórmula I obtenido en forma libre puede ser convertido en una sal de un compuesto de fórmula I y vice versa.
Un grupo opcionalmente protegido R2 de fórmula III o IV por ejemplo incluye fenilo sustituido por una amina. Tal amina puede estar protegida por un grupo de protección apropiado, por ejemplo incluido tert-butoxicarbonilo (Boc), cuyo grupo protector puede ser removido después de la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para obtener un grupo amina libre. La conversión en otro compuesto de fórmula I por ejemplo incluye la alquilación o acilación de tal grupo amina según convenga, por...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula
![](/img/2010/09-reivindicaciones/diazepanes-farmaceuticamente-activos.1.png)
en donde
R1 es metilo;
R2 es piridinil metilamino carbonil metilo, opcionalmente en la forma de un N-óxido; y
R3 es arilo (C6-18) sustituido, por ejemplo sustituido uno o más veces, por ejemplo en donde los sustituyentes incluyen alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) haloalquilo (C1-6), haloalcoxi (C1-6), ciano, carboxi, hidroxi, amino, alquil (C1-6)
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y R3 es fenilo sustituido por uno o más halógeno.
3. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionado del grupo que consiste de
4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la forma de una sal.
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un compuesto farmacéutico.
6. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 junto con al menos un excipiente farmacéutico.
7. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación o de un medicamento para el tratamiento de trastornos que son mediados por la actividad de LFA-1; siendo dicho trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, y trastornos autoinmunes.
8. Una combinación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 con al menos una segunda sustancia medicamentosa.
9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con al menos una segunda sustancia medicamentosa para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad de LFA-1; siendo dicho trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, y trastornos autoinmunes.
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