DERIVADOS DEL ACIDO 1-(1-BENCILPIPERIDIN-4-IL)BENCIMIDAZ0L-5-CARBOXILICO, PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS.
Compuestos de la fórmula general I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/053513.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: MOHR, PETER, BLEICHER, KONRAD, CHRIST,ANDREAS D, MARTIN,RAINER E.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 7 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- A61K31/454 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
- A61P5/50 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › para aumentar o potenciar la actividad de la insulina.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Fragmento de la descripción:
Derivados del ácido 1-(1-bencilpiperidin-4-il)bencimidazol-5-carboxílico, para el tratamiento de la diabetes mellitus.
La presente invención, se refiere a nuevos derivados de bencimidazol, tetrahidroquinoxalina, benzotriazol, dihidro-imidazo[4,5]piridiona y dihidro-isoindolona, a su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención, son de utilidad en la prevención y/o tratamiento de la diabetes mellitus y otros trastornos.
De una forma particular, la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula general I
en donde,
A, es -O ó -NH-;
R1, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo C2-7, alquenilo C2-7, alquinilo C3-7, cicloalquilo C3-7, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C2-7 y bencilo:
R2, se selecciona de entre el grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C1-7,
hidroxi, alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-7,
hidroxi-C1-7,-alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-alcoxi C1-7,
-O-bencilo, -O-cicloalquilo C3-7,
fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno a tres grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7,
halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7,
amino, pirrolo, imidazol y
-C(O)OR4, en donde, R5, es alquilo C1-7;
R3, es hidrógeno ó alcoxi C1-7;
ó R2 y R3, se encuentran unidas la una con el otra, para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran éstas unidas, y R2 y R3 son, conjuntamente -O-C(CH3)2-CH=OH-;
G, se selecciona de entre el grupo
en donde,
R5, es hidrógeno ó alquilo C1-7;
R5, R7, R8 y R9, son -COOH;
R10, es hidrógeno ó alcoxi C1-7M
y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Los compuestos de la fórmula I, poseen actividad farmacéutica, de una forma particular, éstos son moduladores de la actividad del receptor de somatostina. De una forma particular, los compuestos son antagonistas del receptor de somatostina, subtipo 5 (SSTR5).
La diabetes mellitus, es una enfermedad sistémica, caracterizada por trastornos metabólicos que involucran a la insulina, los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas, y trastornos en la estructura y la función de los vasos sanguíneos. Los síntomas primarios de la diabetes aguda, es la hiperglicemia, a menudo de glucosuria, la presencia, en la orina, de grandes cantidades de glucosa, y poliuria, la excreción de grandes cantidades de orina. En la diabetes crónica, aparecen síntomas adicionales, incluyendo la degeneración de las paredes de los vasos sanguíneos. A pesar de que, mediante estos cambios vasculares, se encuentran afectados muchos órganos humanos diferentes, los ojos y la los riñones, parecen ser los más susceptibles. Como tal, la diabetes mellitus de larga permanencia, incluso cuando se trata con insulina, es una de las que conducen a la ceguera.
Existen tres tipos reconocidos de la diabetes mellitus. La diabetes del tipo I, o diabetes mellitus insulina-dependiente (IDDM - de sus iniciales en inglés-) tiene, típicamente, un comienzo en la juventud; la cetosis, se desarrolla tempranamente en la vida, con muchos más síntomas graves, y tiene una perspectiva casi certera, de posteriores complicaciones vasculares. El control de la diabetes del tipo I, es dificultosa, y requiere la administración de insulina exógena. La diabetes del tipo II, o diabetes mellitus insulino-resistente (NIDDM - de sus iniciales en inglés -), es cetosis-resistente, generalmente, se desarrolla tarde, en la vida, es más suave, y tiene un comiendo más gradual. La diabetes gestacional, se encuentra relacionada con la diabetes del tipo II, y se encuentra asociada con un riesgo incrementado de un desarrollo posterior de esta enfermedad. La diabetes del tipo III, es una diabetes relacionada con la malnutrición.
La NIDDM, es una condición o trastorno que plantea una amenaza mayor a los ciudadanos del mundo occidental. La NIDDM, tiene una incidencia del 85% de la diabetes en el mundo occidental, y aproximadamente 160 millones de personas, sufren de la NIDDM. Se espera que, la incidencia, aumente considerablemente en las próximas décadas, de una forma especial, en los países desarrollados. La NIDDM, se encuentra asociada con la morbilidad y mortalidad prematuras, que resulta de serias complicaciones, como por la enfermedad cardiovascular (G.C. Weir and J. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn y G. C. Weir), 13ª Edición, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264). La NIDDM, se caracteriza NIDDM se caracteriza por ambas, la hiperglicemia en ayunas y la hiperglicemia post-prandial, que resultan de las anomalías en las secreción y la acción de la insulina (G. C. Weir et al., véase anteriormente, arriba).
La hiperglicemia, en pacientes que sufren de la NIDDM, puede tratarse, inicialmente, mediante la dieta, pero, eventualmente, la mayoría de los pacientes aquejados de NIDDM, tienen que tomar agentes antidiabéticos orales y/o inyecciones de insulina, para normalizar sus niveles de glucosa en sangre. La introducción de agentes hipoglicémicos orales, efectivos, ha sido un importante desarrollo en el tratamiento de la hiperglucemia, para reducir el nivel de glucosa en la sangre. Actualmente, los antidiabéticos orales mayormente utilizados, de una forma general, son las sulfonilureas, las cuales actúan mediante el incremento de las secreción de insulina, desde el páncreas y con mayor (H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529), las biguanidas (por ejemplo, la metformina), las cuales actúan en el hígado y la periferia, mediante mecanismos desconocidos (C. J. Bailey, M. R. C. Path and R. C. Turner N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579) y las tiazolidinedionas (como por ejemplo, rosiglitazone/Avandia®), las cuales intensificn los efectos de la insulina en los sitios diana periféricos (G. L. Plosker and D. Faulds Drugs 1999, 57, 409-438). Estas terapias orales existentes, las cuales comprenden una amplia variedad de derivados de biguadina, sulfonilurea y tiazolidindiona, se han venido utilizado clínicamente, como agentes hipoglucémicos. No obstante, todas estas clases de compuestos, tienen efectos secundarios. Las biguadinas, por ejemplo, la metformina, son inespecíficas y, en ciertos casos, se han venido asociando con la acidosis láctica, y tienen que suministrarse durante un prologando período de tiempo, es decir, éstas no son lo suficientemente apropiadas para una administración oral (C. J. Bailey et al, véase anteriormente, arriba). Las sulfonilureas, si bien tienen una buena actividad hipoglucémica, éstas requieren un gran cuidado durante su uso, debido al hecho de que, éstas, causan frecuentemente una hipoglucemia grave y son más efectivas durante un prologando período de tiempo de aproximadamente 10 años. Las tiazolidindionas, pueden causar un aumento de peso y un deterioro de la función cardiovascular, como consecuencia de una administración crónica (G. L. Plosker and D. Faulds, véase anteriormente, arriba) y la troglitazona, se ha asociado con la ocurrencia de disfunción hepática grave.
Así, de este modo, existe una necesidad significativa e incrementante en cuanto al hecho de poder disponer de fármacos antidiabéticos, los cuales tengan nuevos mecanismos de acción, evitando con ello los efectos secundarios producidos por terapias conocidas. La hormona somatostatina (SST), se produce, primariamente, en el tracto intestinal y en el páncreas. Adicionalmente,...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general I
en donde,
A, es -O ó -NH-;
R1, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo C2-7, alquenilo C2-7, alquinilo C3-7, cicloalquilo C3-7, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C2-7 y bencilo:
R2, se selecciona de entre el grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C1-7,
hidroxi, alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-7,
hidroxi-C1-7,-alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-alcoxi C1-7,
-O-bencilo, -O-cicloalquilo C3-7,
fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno a tres grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7,
halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7,
amino, pirrolo, imidazol y -C(O)OR4, en donde, R5, es alquilo C1-7;
R3, es hidrógeno ó alcoxi C1-7;
ó R2 y R3, se encuentran unidas la una con el otra, para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran éstas unidas, y R2 y R3 son, conjuntamente -O-C(CH3)2-CH=OH-;
G, se selecciona de entre el grupo
en donde,
R5, es hidrógeno ó alquilo C1-7;
R5, R7, R8 y R9, son -COOH;
R10, es hidrógeno ó alcoxi C1-7M
y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
2. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, A, es O.
3. Compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R1, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo C2-7, alquenilo C2-7, alquinilo C3-7, cicloalquilo C3-7 y halógeno-alquilo C1-7.
4. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, R2, se selecciona de entre el grupo consistente en etilo, propilo, isopropilo, alilo, 2-fluoroetilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo y 2-propinilo.
5. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, R2, se selecciona de entre el grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-7,
-O-bencilo, -O-cicloalquilo C3-7,
fenilo insustituido o fenilo sustituido por uno a tres grupos, independientemente seleccionados de entre alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7,
halógeno, halógeno-alcoxi C1-7, amino, pirrolo, imidazol y
-C(O)OR4, en donde, R4, es alquilo C1-7.
6. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, R2, se selecciona de entre grupo consistente en hidrógeno, alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alcoxi C1-7, pirrolilo, fenilo sustituido por halógeno y -C(O)OR4, en donde, R4, es alquilo C1-7.
7. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R2, es halógeno.
8. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde, R3, es hidrógeno ó alcoxi C1-7.
9. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 y R3, se encuentran unidas la una con el otra, para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se encuentran éstas unidas, y R2 y R3 son, conjuntamente, -O-C(CH3)2-CH=OH-.
10. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde G, es
y en donde, R5, es hidrógeno ó alquilo C1-7 y R6 es -COOH.
11. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 10, en donde, R5, es metilo.
12. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde, G, es
y en donde, R7, es -COOH.
13. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde, G, es
y en donde, R8, es -COOH.
14. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en donde, G, es
y en donde, R9, es -COOH.
15. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en donde, G, es
16. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en donde, G, es
y en donde, R10, es hidrógeno o alcoxi C1-7.
17. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 16, en donde, R10, es metoxi.
18. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente en
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-aliloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-isopropoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,4-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-aliloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxíli- co,
Ácido 1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,4-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-aliloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-isopropoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-aliloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-metoxi-3-prop-2-iniloxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
1-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c]piridin-4-ona,
1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-ciclopentiloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-benciloxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]1-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c] piridin-4-ona,
1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c] piridin-4-ona,
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
2-[1-(2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
19. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente en
Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-etoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-difluorometoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
Ácido 1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1H-benzotriazol-5-carboxílico,
1-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c] piridin-4-ona,
1-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c]piridin-4-ona,
1-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-1,5-dihidro-imidazo [4,5-c] piridin-4-ona,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
20. Un procedimiento para la fabricación de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, procedimiento éste, el cual comprende
a) hacer reaccionar una piperidina de la fórmula
en donde, G, es tal y como se ha definido en la reivindicación 1,
con un aldehído de la fórmula
en donde, A y R1 a R3, son tal y como se han definido en la reivindicación 1,
procediendo a emplear un agente reductor, para obtener un compuesto de la fórmula
y, en caso deseado, convertir el compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable; o de una forma alternativa;
b) procediendo a alquilar una piperidina de la fórmula
en donde, G, es tal y como se ha definido en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula
en donde, A y R1 a R3, son tal y como se han definido en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente,
bajo condiciones básicas, para obtener un compuesto de la fórmula
y, en caso deseado, convertir el compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable; o de una forma alternativa;
c) procediendo a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
en donde, G, es tal y como se ha definido en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula
en donde, A y R1 a R3, son tal y como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de una trialquilfosfina y un compuesto diazóico, para obtener un compuesto de la fórmula
y, en caso deseado, convertir el compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable.
21. Composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, así como un portador o soporte y/o adyuvante, farmacéuticamente aceptable.
22. Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso como substancias terapéuticamente activas.
23. El uso de compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de medicamentos.
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