DERIVADOS DE (SULFAMOIL ALQUIL) AMIDA DEL ACIDO HETEROARIL-CARBOXILICO COMO INHIBIDORES DEL FACTOR XA.
Un compuesto de la fórmula I,
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/004255.
Solicitante: SANOFI-AVENTIS.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 174, AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.
Inventor/es: WEHNER, VOLKMAR, MATTER, HANS, WAGNER, MICHAEL, URMANN, MATTHIAS, NAZARE, MARC, BAUER, ARMIN, LORENZ,MARTIN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 16 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
- C07D333/38 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D419/14 C07D […] › C07D 419/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › contienen tres o más heterociclos.
Clasificación PCT:
- A61K31/4535 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. pizotifeno.
- A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
- C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
- C07D333/38 C07D 333/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D419/14 C07D 419/00 […] › contienen tres o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Derivados de (sulfamoil alquil) amida del ácido heteroaril-carboxílico como inhibidores del faxtor Xa.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
en la que R1; R2; R3; V; G1 y G2 tienen los significados indicados a continuación. Los compuestos de la fórmula I son valiosos compuestos farmacológicamente activos. Presentan un fuerte efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como enfermedades tromboembólicas o reestenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de coagulación de la sangre, el factor Xa (FXa) y en general se pueden aplicar en afecciones en las que se encuentra una actividad indeseada del factor Xa o para la cura o prevención en las que se desea la inhibición del factor Xa. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I, a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a preparaciones farmacéuticas que los comprenden.
La hemostasis normal es el resultado de un complejo equilibrio entre los procesos de iniciación, formación y disolución de los coágulos. Las complejas interacciones entre las células sanguíneas, proteínas específicas del plasma y la superficie celular mantienen la fluidez de la sangre salvo que se produzca daño y pérdida de sangre (documento EP-A-987274). Muchos estados patológicos significativos están relacionados con la hemostasis anormal. Por ejemplo, la formación de trombos locales debida a la rotura de la placa ateroesclerótica es una causa importante de infarto de miocardio agudo y de angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo, ya sea con terapia trombolítica o mediante angioplastia percutánea, puede ir acompañado de una reobstrucción trombolítica aguda del vaso afectado.
Continúa existiendo la necesidad de anticoagulantes terapéuticos seguros y eficaces para limitar o prevenir la formación de trombos. Es más deseable desarrollar agentes que inhiban la coagulación sin inhibir directamente la trombina, sino que inhiban otras etapas en la cascada de coagulación tal como la actividad del factor Xa. Se cree ahora que los inhibidores del factor Xa presentan un riesgo de hemorragia inferior al de los inhibidores de trombina (A. E. P. Adang y J. B. M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383).
Por ejemplo, en el documento WO-A-95/29189 se han descrito inhibidores de la coagulación sanguínea, de bajo peso molecular, que son específicos para el factor Xa pero que no causan efectos secundarios indeseados.
El documento WO 01/96303 describe inhibidores de la serin-proteasa factor Xa que son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. El documento US 2005/0096309 se refiere a sulfonilaminovalerolactamas y a los derivados de las mismas que son inhibidores de enzimas serin-proteasas similares a tripsina, especialmente el factor Xa. El documento WO 2004/046138 describe inhibidores del factor Xa que son derivados de carboxamida. El documento EP 1 479 678 A1 describe derivados de pirazol como inhibidores del factor Xa. El documento WO 2004/101557 describe compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno que son útiles en la inhibición de la coagulación sanguínea. El documento WO 2004/058709 describe naftileno sulfonamidas, que son inhibidores eficaces de la actividad de CCR8.
Sin embargo, además de ser inhibidores eficaces de la coagulación sanguínea específicos para el factor Xa, es deseable que dichos inhibidores tengan otras propiedades ventajosas, por ejemplo estabilidad plasmática y hepática, y selectividad frente a otras serin-proteasas cuya inhibición no se pretende, tales como la trombina. Existe una creciente necesidad de otros inhibidores de coagulación sanguínea específicos del factor Xa, que sean eficaces y que tengan además las ventajas ya mencionadas.
La presente invención satisface las necesidades anteriores proporcionando nuevos compuestos de fórmula I, que presentan una actividad inhibidora del factor Xa mejor y son agentes favorables con alta biodisponibilidad.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I,
donde
R4 y R5 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4),
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula I,
donde
X es azufre, nitrógeno, oxígeno o los restos -CH=CH- o -CH=N-,
V es un átomo de hidrógeno,
R1 es cloro, bromo o metilo,
R2 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),
R3 es un átomo de hidrógeno, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-NH-R6, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-N(R21)-R22, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-R10, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-O-R10, -alquilen-(C1-C3)-S(O)-R10, -alquilen-(C1-C3)-S(O)2-R10, -al- quilen-(C1-C5)-S(O)2-N(R4)-R5, -alquilen-(C1-C3)-O-alquilo (C1-C4), -alquilen-(C0-C5)-perfluoroalquilo (C1-C3), -alquilen-(C0-C5)-cicloalquil-(C3-C8)-R23, -alquilo (C1-C4), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8, -alquilen-(C0-C4)-arilo, en el que el arilo se selecciona del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo, en el que el arilo está mono-, di- o trisustituido independientemente entre sí con R7, o alquilen-(C0-C4)-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se define a continuación y no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8,
R4 y R5 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4),
R6 es
R13 es
si dos restos -OR19 están unidos a átomos adyacentes pueden formar junto con los átomos a los que están unidos un anillo de 1,3-dioxolano o un anillo de 2,3-dihidro-[1,4]dioxina, el cual está sustituido una, dos, tres o cuatro veces con R8, o
si dos R13 están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros, que no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R10, o
si dos R13 están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R10, o
R13 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, en el que uno de los átomos de carbono de dicho grupo cíclico puede estar sustituido por nitrógeno, oxígeno o azufre, seleccionado del grupo de 1,1-dióxido de isotiazolidina; 1,1-dióxido de 2,5-dihidro-isotiazol; 1,1-dióxido de 2,3-dihidro-isotiazol; 1,1-dióxido de [1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de 2H-[1,2]tiazina; 1,1-dióxido de 5,6-dihidro-2H-[1,2]tiazina; 1,1-dióxido de 3,4-dihidro-2H-[1,2]tiazina; 1,1-dióxido de 3,6-dihidro-2H-[1,2]tiazina; 1,1-dióxido de [1,2]tiazepán; 1,1-dióxido de 2,5,6,7-tetrahidro-[1,2]tiazepina; 1,1-dióxido de 2,7-dihidro-[1,2]tiazepina; 1,1-dióxido de 2,5-dihidro-[1,2]tiazepina; 1,1-dióxido de [1,2,4]tiadiazolidina; 1,1-dióxido de [1,2,3]tiadiazolidina; 1,1-dióxido de 2,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol; 3,3-dióxido de [1,3,4]oxatiazolidina; [1,3,2]oxatiazolidina; 1,1-dióxido de [1,4,2]ditiazolidina; 1,1-dióxido de [1,3,2]ditiazolidina; 1,1-dióxido de [1,2,5]tiadiazinano; 3,3-dióxido de [1,3,4]oxatiazinano; 4,4-dióxido de [1,4,3]oxatiazinano; 1,1-dióxido de [1,5,2]ditiazinano; 1,1-dióxido de [1,2,6]tiadiazepán; 3,3-dióxido de [1,3,4]oxatiazepán o 1,1-dióxido de [1,6,2]ditiazepán y en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R7,
R21 y R22 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí
R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico del grupo de azepina, azetidina, dioxazol, dioxazina, 1,4-diazepán, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, cetomorfolina, cetopiperazina, N-metil-[1,4]diazepán, N-metil-piperazina, morfolina, [1,4]oxazepán, 1,4-oxazepina, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetrahidropiridina, tetrazina, tetrazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,3-triazol o 1,2,4-triazol, en el que el anillo heterocíclico no está sustituido o está mono, di o trisustituido con R7,
R23 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4),
G2 es azetidina, pirrolidina, piperidina, azepán, piperazina, [1,3]diazepán o [1,4]diazepán,
en el que G2 no está sustituido o está mono, di, tri o tetrasustituido independientemente entre sí con M o Y,
M es -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -alquilen-(C0-C2)-arilo, en el que el arilo se selecciona del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo, -alquil-(C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), piridilo o piperidinilo, en el que el piperidinilo no está sustituido o está sustituido con -alquilo (C1-C6),
Y es un átomo de hidrógeno, halógeno, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -ciclo- alquilo (C3-C8), -alquilen-(C0-C3)-O-R10, -alquilo (C1-C8), -alcoxi (C1-C8), fenilo, -O-R9, -perfluoroalquilo (C1-C3), -O-CF3, -alquilen-(C0-C4)-C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-R12 o -alquilen-(C0-C4)-C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-O-R12, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la cual
X es azufre, oxígeno o los restos -CH=CH- o -CH=N-,
V es un átomo de hidrógeno,
R1 es cloro, bromo o metilo,
R2 es un átomo de hidrógeno,
R3 es un átomo de hidrógeno, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-NH-R6, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-N(R21)-R22, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-R10, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-O-R10, -alquilen-(C1-C3)-S(O)2-alquilo (C1-C4), -alquilen-(C1-C3)- S(O)2-fenilo, -alquilen-(C0-C5)-perfluoroalquilo (C1-C3), -alquilen-(C0-C5)-cicloalquil-(C3-C6)-R23, -alquilo (C1-C4), en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, -alquilen-(C0-C4)-fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8 o -alquilen-(C0-C4)-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8,
R6 es heterociclilo, en el que el heterociclilo se selecciona del grupo de azabencimidazolilo, azepinilo, azetidinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, cinolinilo, cromanilo, furanilo, imidazolilo, indanilo, 1H-indazolilo, indolilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridopirimidinilo, piridotienilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo o triazolilo, y en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R7,
R7 es halógeno, carbamimidoilo, -NO2, =O, -CF3, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -cicloalquilo (C3-C8), -O-alquilo (C1-C8), en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o -alquilo (C1-C8), en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o -SO2-CH3 o -SO2-CF3,
R8 es halógeno, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo (C3-C6), -alquilen-(C0-C3)-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10, en el que u es 1 ó 2, -S-R10, -SOrR10, en el que r es 1 ó 2, -S(O)v-N(R10)-R20, en el que v es 1 ó 2, -C(O)-R10, -alquilo (C1-C8), -alcoxi (C1-C8), fenilo, feniloxi-, -perfluoroalquilo (C1-C3), -alquil-(C0-C4)-C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-R12, -O-R9, -NH-C(O)-NH-R10, -N(R21)-C(O)-R22, -alquil-(C0-C4)-C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-O-R12, -O-CF3, -NH-C(O)-O-R10, o heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono o disustituido independientemente entre sí con R7,
R10 y R20 son iguales o diferentes, y son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6), -alquil-(C0-C4)-OH, -alquilen-(C0-C4)-O-alquilo (C1-C4) o -perfluoroalquilo (C1-C3) o -alquilen-(C0-C5)-cicloalquilo (C3-C8),
R9 y R11 son iguales o diferentes, y son independientemente entre sí hidrógeno, -alquilo (C1-C6), o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R10, y R12 es -alquilo (C1-C6), -alquil-(C1-C6)-OH, -alquilen-(C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -alquilen-(C1-C6)-O-alquilen-(C1-C8)-cicloalquilo (C3-C6), -alquilen-(C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), en el que dicho anillo de cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con -OH, -O-alquilo (C1-C4) o R10,
G1 es alquileno (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en los que el alquileno (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C6) no están sustituidos o están mono, di, tri o tetrasustituidos independientemente entre sí con R13,
R13 es un átomo de hidrógeno, flúor, -alquilen-(C0-C4)-N(R21)-R22, -alquilen-(C0-C4)-C(O)-N(R21)-R22, -al- quilen-(C0-C4)-O-R22, -alquilen-(C0-C4)-OH, -alquilen-(C0-C4)-C(O)-O-R21, -alquilen-(C0-C4)-N(R21)-C(O)-R22, -alquilen-(C0-C4)-N(R21)-C(O)-O-R22, -alquilo (C1-C4), en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, alquilen-(C0-C4)-arilo (C6-C14), en el que el arilo (C6-C14) se selecciona del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo, y el alquileno y el arilo no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos independientemente entre sí con R8, o alquilen-(C0-C4)-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y en el que el alquileno y el heterociclilo no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos independientemente entre sí con R8, si dos R13 están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros, que no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R10, o
R13 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo 1,1-dióxido de isotiazolidina, 1,1-dióxido de [1,2]tiazinano o 4,4-dióxido de [1,4,3]oxatiazinano y en el que dicho grupo no está sustituido o está sustituido una o dos veces con R7,
R21 y R22 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí
R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico del grupo de azepina, azetidina, 1,4-diazepán, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, imidazol, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, cetomorfolina, cetopiperazina, N-metil-[1,4]diazepán, N-metil-piperazina, morfolina, [1,4]oxazepán, 1,4-oxazepina, piperazina, piperidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetrahidropiridina, tetrazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolina, 1,2,3-triazol o 1,2,4-triazol,
R23 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4),
G2 es azetidina, piperazina o piperidina,
en el que G2 no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con M, y
M es alquilo (C1-C6), ciclopropilo, bencilo o piridilo,
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Un compuesto de fórmula Ia según las reivindicaciones 1 ó 2,
donde
R1 es cloro, bromo o metilo,
R2 es un átomo de hidrógeno,
R3 es un átomo de hidrógeno, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-NH-R6, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-N(R21)-R22, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-R10, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-O-R10, -alquilen-(C1-C3)-S(O)2-fenilo, -alquilen-(C0-C5)-perfluoroalquilo (C1-C3), -alquilen-(C0-C5)-cicloalquilo (C3-C6), -alquilo (C1-C4), en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, -alquilen-(C0-C4)-fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, o -alquilen-(C0-C4)-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se define a continuación y no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8,
R6 es heterociclilo, en el que el heterociclilo se selecciona del grupo de azabencimidazolilo, azepinilo, azetidinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, cinolinilo, cromanilo, furanilo, imidazolilo, indanilo, 1H-indazolilo, indolilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridopirimidinilo, piridotienilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo o triazolilo, y en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R7,
R7 es halógeno, =O, -CF3, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -cicloalquilo (C3-C8), -O-alquilo (C1-C8), en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o -alquilo (C1-C8), en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi,
R8 es halógeno, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo (C3-C6), -alquilen-(C0-C3)-O-R10, -alquilo (C1-C6), -alcoxi (C1-C8), fenilo, feniloxi-, -perfluoroalquilo (C1-C3), o heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono o disustituido independientemente entre sí con R7, G1 es -alquileno (C2-C4), en el que el -alquileno (C2-C4) no está sustituido o está mono o disustituido independientemente entre sí con R13,
R13 es un átomo de hidrógeno, flúor, -alquilen-(C0-C4)-N(R21)-R22, -alquilen-(C0-C4)-C(O)-N(R21)-R22, -al- quilen-(C0-C2)-O-R22, -alquilen-(C0-C4)-OH, -alquilen-(C0-C4)-C(O)-O-R21 o -alquilo (C1-C4).
R13 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo 1,1-dióxido de isotiazolidina, 1,1-dióxido de [1,2]tiazinano o 4,4-dióxido de [1,4,3]oxatiazinano y en el que dicho grupo no está sustituido o está sustituido una vez con R7,
R21 y R22 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí
R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico del grupo N-metil-piperazina o morfolina, R10 y R20 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6), -alquil-(C0-C4)-OH, -alquilen-(C0-C4)-O-alquilo (C1-C4), -perfluoroalquilo (C1-C3) o -alquilen-(C0-C3)-cicloalquilo (C3-C8), G2 es azetidina, piperazina o piperidina,
en el que G2 no está sustituido o está monosustituido con isopropilo, ciclopropilo, bencilo o piridilo,
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
4. Un compuesto de fórmula la según la reivindicación 3, en el que
R1 es bromo, metilo o cloro,
R2 es un átomo de hidrógeno,
R3 es un átomo de hidrógeno, -alquilen-(C0-C1)-C(O)-NH-R6, -alquilen-(C0-C1)-C(O)-N(R21)-R22, -alquilen-(C0-C2)-C(O)-R10, -alquilen-(C0-C1)-perfluoroalquilo (C1-C2), -alquilo (C1-C3), -alquilen-(C1-C2)-S(O)2-fenilo, -al- quilen-(C1-C3)-O-R10 o -alquilen-(C0-C4)-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se define a continuación y no está sustituido o está mono o disustituido independientemente entre sí con R8, R6 es heterociclilo, en el que el heterociclilo se selecciona del grupo de bencisoxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, piridilo, tiazolilo, tiadiazolilo o tienilo, y en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R7,
R7 es cloro o =O,
R8 es cicloalquilo (C3-C6), -NH2, alquilo (C1-C4), o heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono o disustituido independientemente entre sí con R7,
R10 es un átomo de hidrógeno, -alquilen-(C0-C2)-cicloalquilo (C3-C6) o -alquilo (C1-C4), R21 y R22 son idénticos o diferentes y son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4),
R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico del grupo de N-metil-piperazina o morfolina,
G1 es alquileno (C2-C4), en el que el alquileno (C2-C4) no está sustituido o está mono o disustituido independientemente entre sí con R13,
R13 es un átomo de hidrógeno, alquilen-(C1-C2)-O-R22, alquilen-(C1-C2)-OH, alquilen-(C0-C2)-C(O)-OH, al- quilen-(C0-C1)-C(O)-N(R21)-R22, o alquilo (C1-C4), o
R13 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo 1,1-dióxido de isotiazolidina, 1,1-dióxido de [1,2]tiazinano o 4,4-dióxido de [1,4,3]oxatiazinano y en el que dicho grupo no está sustituido o está sustituido una vez con =O,
G2 es azetidina, piperazina o piperidina,
en el que G2 no está sustituido o está monosustituido con isopropilo, ciclopropilo, bencilo o piridilo,
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
5. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula I es
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
[2-(1-Ciclopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[(1-Isopropil-piperidin-4-il)-metil-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[(1-Isopropil-piperidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
[2-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
[2-(Azetidin-3-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
[2-(1-Isopropil-azetidin-3-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
[2-(4-Bencil-piperazin-1-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico,
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico,
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico,
4-Cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-benzamida,
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico,
3-Cloro-N-[2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-benzamida,
{2-[(1-Isopropil-piperidin-4-il)-(2-metoxi-etil)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[(2-Hidroxi-etil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[(3-Hidroxi-propil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[Dimetilcarbamoilmetil-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[(1-Isopropil-piperidin-4-il)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[Carbamoilmetil-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[(1-Isopropil-piperidin-4-il)-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[(1-Isopropil-piperidin-4-il)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[(1-Isopropil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ilmetil-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[(1-Isopropil-piperidin-4-il)-propilaminocarbonil-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[Acetil-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-propil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
[(S)-1-Hidroximetil-2-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-etil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-1,1-dimetil-etil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
[3-(1-Isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-propil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
Ácido 4-[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-3-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfamoil)-butírico,
[2-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-1,1,3-trioxo-1?6-isotiazolidin-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ilmetil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico,
{2-[(5-Ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico o
{2-[[(5-Cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-(1-isopropil-piperidin-4-il)-sulfamoil]-etilamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico.
6. Un procedimiento para preparar un compuesto de las fórmulas I o Ia según las reivindicaciones 1 a 5, que comprende condensar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula HN(R43)R44 para dar un compuesto de fórmula 3, y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 3 en un compuesto de las fórmulas I o Ia,
en las que el resto HN(R43)R44 tiene el significado de -N(R3)G2 como se ha definido en la fórmula I, en las que -N(R41)R42 tiene el significado o bien de -N(R2)C(O)-heterociclo, en el que el heterociclo es un resto seleccionado del grupo de furanilo, fenilo, piridilo, pirrolilo o tiofenilo, y está sustituido con R1 y V, y en el que R2 es como se ha definido en la fórmula I, u opcionalmente el resto -N(R41)R42 tiene el significado de un grupo precursor, que posteriormente se puede convertir en los restos -N(R2)C(O)-heterociclo de las fórmulas I o Ia; si -N(R41)R42 es un grupo precursor de -N(R2)C(O)-heterociclo, R41 o R42 pueden tener el significado de un grupo protector adecuado para la protección del átomo de nitrógeno, por ejemplo, el resto -N(R41)R42 puede tener el significado de las siguientes estructuras
7. Una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción y/o sus sales fisiológicamente tolerables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción y/o sus sales fisiológicamente tolerables para producir productos farmacéuticos para inhibir el factor Xa o para influir en la coagulación de la sangre o la fibrinolisis.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, para la formación de trombos anómala, infarto agudo de miocardio, trastornos cardiovasculares, angina inestable, tromboembolia, cierre agudo de vasos asociado con terapia trombolítica o angioplastia coronaria trasluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios, apoplejía, claudicación intermitente, injerto de derivación de las arterias coronaria y periférica, estrechamiento de la luz de los vasos, reestenosis después de angioplastia coronaria o venosa, mantenimiento de la abertura de acceso vascular en los pacientes de hemodiálisis a largo plazo, formación de trombo patológico que se produce en las venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de la rodilla o la cadera, un riesgo de tromboembolia pulmonar, o coagulopatía intravascular sistémica diseminada que se produce en sistemas vasculares durante el choque séptico, infecciones víricas o cáncer, o reducción de una respuesta inflamatoria, fibrinolisis o tratamiento de enfermedad coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, reestenosis vascular, por ejemplo reestenosis después de angioplastia de tipo PTCA, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, fallo multiorgánico y trastorno de coagulación intravascular diseminada, trombosis de vena profunda y vena proximal, que se puede producir después de cirugía.
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