DERIVADOS DE PROSTAGLANDINA.

Derivado de prostaglandina representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que X es un átomo de halógeno en la sustitución ß,

Y es un grupo etinileno, R 1 es un grupo cicloalquilo C3-10, R 2 es un grupo COOH, n es 2 y p es 0, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo

Derivados de prostaglandina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de prostaglandina novedoso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo y a un agente de inducción del sueño que contiene el mismo como principio eficaz.

Técnica anterior

Dado que las prostaglandinas (denominadas a continuación en el presente documento "PG") muestran diversas acciones fisiológicas importantes en cantidades traza, se han investigado las síntesis de PG naturales y un gran número de sus derivados así como sus actividades biológicas con la intención de su uso práctico como medicamento, y se han notificado en muchos tipos de bibliografía.

Particularmente, aunque se han notificado diversas acciones sobre el sistema nervioso central de las PG, se han revelado su contenido intracerebral, biosíntesis, rutas metabólicas, ubicaciones intracerebrales y cambios con el crecimiento o el envejecimiento. Se ha mantenido interés en sus relaciones con el sueño o el despertar de las PG. Particularmente, se conoce la PGD₂ como factor humoral intracerebral que regula la aparición o mantenimiento del sueño; y queda claro que el sueño inducido por PGD₂ en monos no puede distinguirse de su sueño natural espontáneo en el comportamiento o las ondas cerebrales (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 85, págs. 4082-4086, 1988). Por tanto, se esperaba que la PGD₂ fuera un nuevo compuesto que presentara acción de inducción del sueño. Sin embargo, los derivados de la PGD₂ incluyendo la PGD₂ no se han puesto en uso práctico debido a problemas con su estabilidad y penetración en el cerebro.

El documento WO99/61419 da a conocer un compuesto que tiene un grupo etinileno en su cadena a. Este compuesto es difícil de cristalizar y presenta el problema de la formulación.

El documento EP 1 527 781 A1 da a conocer una preparación farmacéutica para prevenir o tratar síntomas pruriginosos, que contiene como principio eficaz un derivado de prostaglandina. Se dan a conocer derivados de prostaglandina que tienen acción de inducción del sueño y acción agonista similar a PGD₂ en los documentos EP 1 083 168 A1, JP 2001151749 y EP 1 211 242 A1.

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar derivados de PG que tienen una excelente acción de inducción del sueño.

Como resultado de estudios extensos continuados, los presentes inventores encontraron que los derivados de prostaglandina representados por la fórmula (I) descrita a continuación tienen una excelente acción de inducción del sueño, tras lo cual se logró la presente invención.

Específicamente, según una realización de la presente invención, la invención se refiere a un derivado de prostaglandina representado por la fórmula (I):

en la que X es un átomo de halógeno en la sustitución ß, Y es un grupo etinileno, R¹ es un grupo cicloalquilo C_3-10, R² es un grupo COOH, n es 2 y p es 0,

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

Según una realización adicional de la presente invención, la invención se refiere a un derivado de prostaglandina representado por la fórmula (I) tal como se describió anteriormente en la que X es un átomo de cloro o un átomo de bromo en la sustitución ß, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

Según una realización todavía adicional de la presente invención, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el derivado de prostaglandina mencionado anteriormente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

En la presente invención, el átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

Los ejemplos del grupo cicloalquilo C_3-10 incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.

Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sales con metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amoniaco, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, monometilmonoetanolamina, trometamina, lisina y tris(hidroximetil)aminometano.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, mediante los métodos resumidos en los siguientes esquemas de reacción:

(Esquema pasa a página siguiente)

En los esquemas de reacción, TBS es un grupo terc-butildimetilsililo, Y' es un grupo etileno o un grupo vinileno, R³¹ es un grupo alquilo C_1-4 o un grupo alquenilo C_2-4, p1 es 1 ó 2, Z es un átomo de halógeno y X, Y, R¹ y n son tal como se definieron anteriormente.

Los esquemas de reacción mencionados anteriormente se ilustran a continuación.

(1) En primer lugar, el compuesto de fórmula (II) conocido se hace reaccionar con de 0,8 a 2,0 equivalentes de un compuesto representado por la fórmula (III) o (III') en un disolvente inerte (por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dietil éter, cloruro de metileno o n-hexano) a de -78 a 30ºC según el método de Sato et al. (Journal of Organic Chemistry, vol. 53, p. 5590 (1988)) para dar estereoespecíficamente un compuesto de fórmula (IV). En el presente documento, el compuesto en el que Y es un grupo etileno o un grupo vinileno (es decir, el compuesto en el que Y es Y') puede obtenerse mediante una reacción usando un compuesto de fórmula (III') a de -78 a 0ºC, y el compuesto en el que Y es un grupo etinileno puede obtenerse mediante una reacción usando un compuesto de fórmula (III) a de 0 a 30ºC.

(2) El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con de 1 a 6 equivalentes de un compuesto representado por la fórmula (V) y de 0,05 a 2 equivalentes de un agente generador de radicales (por ejemplo, azobisisobutironitrilo, azobisciclohexanocarbonitrilo, peróxido de benzoílo o trietilborano), si es necesario, adicionalmente con de 1 a 5 equivalentes de un agente reductor de radicales (por ejemplo, hidruro de tributilestaño, hidruro de trifenilestaño, hidruro de dibutilestaño o hidruro de diifenilestaño) en un disolvente orgánico (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, n-hexano, n-pentano o acetona) a de -78 a 100ºC para dar un compuesto de fórmula (VI). Dependiendo de la situación, el compuesto de fórmula (VI) también puede obtenerse mediante una reacción usando de 0,05 a 2 equivalentes de una base (por ejemplo, una amina orgánica tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina o dimetilanilina, o una resina básica tal como polivinilpirrolidona, diisopropilaminometilpoliestireno o (piperidinometil)poliestireno) en un disolvente orgánico (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, n-hexano, n-pentano o acetona) a de -78 a 100ºC.

(3) El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con de 0,5 a 5 equivalentes de un agente reductor (por ejemplo, borohidruro de potasio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, tri-sec-butilborohidruro de litio o hidruro de diisobutilaluminio-BHT (2,6-di-terc-butil-p-cresol)) en un disolvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano, dietil éter, alcohol etílico o alcohol metílico o tolueno) a de -78 a 40ºC para dar compuestos de fórmula (VII) y (VII'). Estos compuestos de fórmula (VII) y (VII') pueden purificarse mediante un método de separación convencional tal como cromatografía en columna.

(4) El compuesto de fórmula (VII) o fórmula (VII') se mesila o tosila, por ejemplo, con de 1 a 6 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo o cloruro...

1. Derivado de prostaglandina representado por la fórmula (I):

en la que X es un átomo de halógeno en la sustitución ß, Y es un grupo etinileno, R¹ es un grupo cicloalquilo C_3-10, R² es un grupo COOH, n es 2 y p es 0,

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

2. Derivado de prostaglandina representado por la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que X es un átomo de cloro en la sustitución ß, Y es un grupo etinileno, R¹ es ciclohexilo, R² es COOH, n es un número entero de 2 y p es 0, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

3. Composición farmacéutica que comprende el derivado de prostaglandina según la reivindicación 1 ó 2, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.