Derivado de prostaglandina-F2alfa para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.

Ésteres alquílicos C1-C10 de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2alfa.

Derivados de prostaglandina para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.

La invención está relacionada con el uso de derivados de prostaglandina PGF, en los que la cadena omega ha sido modificada con el rasgo común de contener una estructura anular, para el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular. La invención también hace referencia a composiciones oftálmicas, que contienen una cantidad activa de estos derivados de prostaglandina, y a la fabricación de tales composiciones.

El glaucoma es un trastorno del ojo caracterizado por un incremento de la presión intraocular, una excavación de la cabeza del nervio óptico y una pérdida gradual del campo visual. Es comúnmente sabido que una presión intraocular anormalmente alta es perjudicial para el ojo, y existen indicaciones claras de que, en los pacientes con glaucoma, éste es probablemente el factor más importante que causa cambios degenerativos en la retina. El mecanismo patofisiológico del glaucoma de ángulo abierto, no obstante, todavía es desconocido. A menos que se trate con éxito el glaucoma conducirá a una ceguera antes o después, su transcurso hacia esa fase es típicamente lento con una pérdida progresiva de la visión.

La presión intraocular, PIO (abr. de presión intraocular) puede ser definida de acuerdo con la fórmula:

(1) PIO = P_e + F x R

donde P_e es la presión venosa epiescleral, considerada generalmente en torno a 9 mm Hg, F el flujo de humor acuoso, y R la resistencia al flujo de salida del humor acuoso a través de la malla trabecular y el tejido adyacente al canal de Schlemm.

Además de pasar a través del canal de Schlemm, el humor acuoso también podría pasar a través del músculo ciliar al espacio supracoroidal y finalmente dejar el ojo a través de la esclera. Esta ruta uveoescleral ha sido descrita por ejemplo por Bill (1975) . El gradiente de presión en este caso es insignificante en comparación con el gradiente a lo largo de la pared interior del canal de Schlemm y el tejido adyacente en el primer caso. Se supone que la etapa limitante del flujo a lo largo de la ruta uveoescleral es el flujo desde la cámara anterior al espacio supracoroidal.

Una fórmula más completa viene dada por:

(2) PIO = P_e + (F_t - F_u) x R

donde P_e y R se definen como antes, F_t es el flujo de salida total del humor acuoso y F_u es la fracción que pasa a través de la ruta uveoescleral.

La PIO en seres humanos se encuentra normalmente en el intervalo de 12 - 22 mm Hg. A valores más altos, por ejemplo, por encima de 22 mm Hg, existe riesgo de que el ojo pueda resultar afectado. En una forma concreta de glaucoma, el glaucoma de tensión baja, se puede producir una lesión a niveles de presión intraocular distintos de los considerados fisiológicamente normales. La razón de esto podría ser que el ojo en estos individuos es inusualmente sensible a la presión. También se conoce la situación contraria, que ciertos individuos pueden mostrar una presión intraocular anormalmente elevada sin defectos manifiestos en el campo visual o la cabeza del nervio óptico. Tales condiciones son referidas normalmente como hipertensión ocular.

Los tratamientos del glaucoma pueden ser administrados por medio de fármacos, láser o cirugía. En el tratamiento con fármacos, el propósito es disminuir el flujo (F) o la resistencia (R) que, de acuerdo con la fórmula (1) anterior, dará como resultado una reducción de la PIO; alternativamente incrementar el flujo por medio de la ruta uveoescleral que de acuerdo con la fórmula (2) también proporciona una reducción de la presión. Los agonistas colinérgicos, por ejemplo la pilocarpina, reducen la presión intraocular principalmente aumentando el flujo de salida a través del canal de Schlemm.

Las prostaglandinas, que recientemente han satisfecho un interés creciente como sustancias que disminuyen la PIO pueden ser activas ya que causarán un incremento en el flujo de salida uveoescleral (Crawford et al, 1987, y Nilsson et al, 1987) . Sin embargo no parece que tengan efecto alguno sobre la formación del humor acuoso o sobre el flujo de salida convencional a través del canal de Schlemm (Crawford et al, 1987) .

El uso de prostaglandinas y sus derivados son descritos por ejemplo en los documentos US 4599353 y EP 87103714.9, y por Bito LZ et al (1983) , Camras CB et al (1981, 1987a, 1987b, 1988) , Giuffrè G (1985) , Kaufman PL (1986) , Kersetter JR et al (1988) , Lee P-Y et al (1988) y Villumsen J et al (1989) .

Con respecto a la utilidad práctica de algunas prostaglandinas y derivados descritos previamente, como fármacos adecuados para tratar el glaucoma o la hipertensión ocular, un factor limitante es su propiedad de causar irritación superficial y vasodilatación en la conjuntiva. Por otra parte, es probable que las prostaglandinas tengan un efecto irritante sobre los nervios sensoriales de la córnea. De este modo los efectos secundarios locales surgirán en el ojo ya cuando las cantidades de prostaglandina administradas sean bastante pequeñas - esto es, ya cuando las dosis sean inferiores a las dosis que serían deseables para lograr una reducción de la presión máxima. De este modo se ha encontrado, por ejemplo, que por esta razón es clínicamente imposible utilizar éster 1-isopropílico de PGF_2α en una cantidad que produciría la reducción de la presión máxima. Las prostaglandinas, que son autacoides de origen natural, son muy potentes farmacológicamente y afectan tanto a nervios sensoriales como a la musculatura lisa de los vasos sanguíneos. Puesto que los efectos causados por las administraciones de PGF_2α y sus ésteres al ojo, comprenden además de la reducción de la presión también irritación e hiperemia (aumento del flujo sanguíneo) , las dosis utilizables en la práctica en la actualidad en los ensayos clínicos son necesariamente muy bajas. La irritación experimentada cuando se aplican la PGF_2α o sus ésteres, consiste principalmente en una sensación de arenilla o de tener un cuerpo extraño en el ojo, acompañada normalmente de aumento del lagrimeo.

Los autores de la presente invención han descubierto ahora que una disolución a los problemas comentados antes es el uso de ciertos derivados de prostaglandinas F, en los cuales la cadena omega ha sido modificada con el rasgo común de contener una estructura anular, para el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular.

Los derivados de prostaglandina tienen la estructura general

donde A representa el anillo alicíclico C₈- C₁₂ y los enlaces entre el anillo y las cadenas laterales representan los diversos isómeros. En la PGF A tiene la fórmula

La invención está basada en el uso de derivados caracterizados por su cadena omega y por lo tanto son posibles diversas modificaciones de la cadena alfa utilizando todavía el concepto de la invención. La cadena alfa podría ser típicamente la cadena alfa de origen natural, que es esterificada a la estructura

en la que R₁ es un grupo alquilo, preferiblemente con 1-10 átomos de carbono, especialmente 1-6, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, neopentilo o bencilo o un derivado dando la sustancia final propiedades equivalentes como agente para el glaucoma. La cadena podría ser preferiblemente una cadena C₆- C₁₀ que podría ser saturada o insaturada teniendo uno o más dobles enlaces, y alenos, o un triple enlace y la cadena podría contener uno o más sustituyentes tales como grupos alquilo, anillos alicíclicos, o anillos aromáticos con o sin heteroátomos.

La cadena omega es definida por la siguiente fórmula:

en la que:

C es un átomo de carbono (el número está indicado entre paréntesis) B es un enlace sencillo, un doble enlace o un triple enlace

D es una cadena con 1-10, preferiblemente 2-8, y especialmente 2-5, y concretamente 3 átomos de carbono, opcionalmente interrumpida por preferiblemente no más de dos heteroátomos... [Seguir leyendo]

1. Ésteres alquílicos C1-C10 de 13, 14-dihidro-17-fenil-18, 19, 20-trinor-PGF2α.