Ciclopentanos sustituidos terapéuticos para reducir la presión intraocular.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal,

tautómero, solvato o hidrato farmacéuticamenteaceptable del mismo, para uso en un método para reducir la presión intraocular:

en donde una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace;

Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo; o Yes un grupo funcional tetrazolilo;

A es -(CH2)6-, cis -CH2CH≥CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en donde 1 o 2 átomos de carbono pueden serreemplazados por S o O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, que puedeestar sustituido por uno o más grupos que tienen 0-4 átomos de carbono, 0-3 átomos de oxígeno, 0-2 átomos deazufre, 0-2 átomos de nitrógeno, 0-3 átomos de flúor, 0 o 1 átomo de cloro, 0 o 1 átomo de bromo, 0 o 1 átomo deyodo y 0-10 átomos de hidrógeno, la suma de m y o es 1, 2, 3 o 4, y en donde 1 -CH2- puede ser reemplazado por So O, y 1 -CH2-CH2- puede ser reemplazado por -CH≥CH- o -C≡C-;

U1 y U2 se seleccionan independientemente de -H, ≥O, -OH, -F, -Cl y -CN; y

B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, teniendo cada sustituyente opcional 0-6 átomos de carbono, 0-3átomos de oxígeno, 0-2 átomos de azufre, 0-2 átomos de nitrógeno, 0-3 átomos de flúor, 0 o 1 átomo de cloro, 0 o 1átomo de bromo, 0 o 1 átomo de yodo y 0-14 átomos de hidrógeno.

Ciclopentanos sustituidos terapéuticos para reducir la presión intraocular

Referencia cruzada Esta solicitud reivindica los beneficios de la solicitud de patente de EE.UU. número de serie 60/947.904, presentada 5 el 3 de julio de 2007.

Antecedentes Los agentes hipotensivos oculares son útiles en el tratamiento de diversas afecciones hipertensivas oculares, tales como episodios hipertensivos oculares de trabeculectomía post-quirúrgica y post-láser, glaucoma, y como adjuntos prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular incrementada. En base a su etiología, el glaucoma ha sido clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o bien de cierre angular agudo o crónico. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata agrandada.

Las causas subyacentes del glaucoma primario no se conocen aún. La tensión intraocular incrementada es debida a la obstrucción del flujo hacia el exterior del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está obstruido. En el glaucoma de cierre angular agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la red trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris contra el ángulo, y puede producir bloqueo pupilar y precipitar así un ataque agudo.

Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de cierre angular agudo, de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario es causado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior, y posteriormente, hacia el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuoso, causando sinequia posterior completa en el bombé del iris, y

puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena retinal central, trauma en el ojo, procedimientos operativos y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos en conjunto, el glaucoma se produce en aproximadamente 2% de todas las personas mayores de 40 años, y puede ser asintomático durante años antes de progresar a una rápida pérdida de visión. En los casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas tópicos de β-adrenorreceptores han sido tradicionalmente los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Ciertos eicosanoides y sus derivados están actualmente disponibles en el mercado para uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes, tales como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico,

que tiene la siguiente fórmula estructural:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y sustituyentes que llevan en el anillo alicíclico de la cadena principal de ácido prostanoico. Una clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral, indicada por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [p.ej., prostaglandina E1 (PGE1) , prostaglandina E2 (PGE2) ], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico, indicada por α o β [p.ej., prostaglandina F2α (PGF2β) ].

La solicitud de patente internacional WO-A-2006/076370 describe derivados de prostaglandina para uso en el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma.

Descripción de la invención En la presente memoria se describen compuestos que tienen la fórmula en la que una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace;

Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

A es - (CH2) 6-, cis -CH2CH=CH- (CH2) 3-, o -CH2C≡C- (CH2) 3-, en donde 1 o 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados por S o O; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) o-, en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y

o es 1, 2, 3 o 4, y en donde 1 -CH2-puede ser reemplazado por S o O, y 1 -CH2-CH2-puede ser reemplazado por 10 CH=CH-o -C≡C-;

U1 y U2 se seleccionan independientemente de -H, =O, -OH, -F, -Cl y -CN; y

B es arilo o heteroarilo.

Estos compuestos son útiles para el tratamiento del glaucoma y la reducción de presión intraocular. El compuesto es incorporado en una forma de dosificación o un medicamento y administrado al mamífero, tal como una persona,

necesitado del mismo. Por ejemplo, una composición líquida se puede administrar como unas gotas para los ojos, o una forma de dosificación sólida o líquida también se puede administrar por vía oral. Otros tipos de formas de dosificación y medicamentos son bien conocidos en la técnica, y también se pueden usar aquí.

Otra realización es una composición que comprende un compuesto descrito en la presente memoria, en donde dicha composición es un líquido que es oftalmológicamente aceptable.

Otra realización es un medicamento que comprende un compuesto descrito en la presente memoria, en donde dicho medicamento es un líquido que es oftalmológicamente aceptable.

Otra realización es un compuesto descrito en la presente memoria para el uso en el tratamiento dek glaucoma o presión intraocular elevada en un mamífero.

Otra realización es un kit que comprende una composición que comprende un compuesto descrito en la presente memoria, un recipiente, e instrucciones para la administración de dicha composición a un mamífero para el tratamiento del glaucoma o presión intraocular elevada.

Los métodos de formulación de compuestos tales como los descritos en la presente memoria para preparaciones oftálmicas y otras preparaciones farmacéuticas son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 10/599.046, presentada el 18 de septiembre de 2006, describe métodos de formulación típicos.

Para los fines de esta descripción, “tratar” o “tratamiento” se refiere al uso de un compuesto, composición, agente terapéuticamente activo o fármaco en la diagnosis, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad u otra afección indeseable.

A menos que se indique de otro modo, la referencia a un compuesto debe ser interpretada de manera amplia, para incluir sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, formas sólidas alternativas, complejos no covalentes, y combinaciones de los mismos, de una entidad química de la estructura representada o nombre químico.

Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto parental que es adecuado para la administración a un animal o ser humano. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que puede formarse in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal, o un profármaco que es convertido en un ácido o sal. Una sal comprende una o más formas iónicas del compuesto, tal como un ácido o base conjugado, asociadas con uno o más contraiones correspondientes. Las sales se pueden formar a partir de, o incorporar, uno o más grupos ácidos desprotonados (p.ej., ácidos carboxílicos) , uno o más grupos básicos protonados (p.ej., aminas) , o ambos (p.ej. iones dipolares) .

Los tautómeros son isómeros que están en rápido equilibrio uno con el otro. Por ejemplo, los tautómeros pueden estar relacionados por transferencia de un protón, átomo de hidrógeno o ión hidruro.

A menos que se represente explícitamente la estereoquímica, una estructura pretende incluir cada posible estereoisómero, tanto puro como en cualquier posible mezcla.

Las formas sólidas alternativas son formas sólidas diferentes de las que pueden resultar de practicar los procedimientos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, las formas sólidas alternativas pueden ser polimorfos, diferentes tipos de formas sólidas amorías, vidrios, y similares.

Los complejos no covalentes son complejos que se pueden formar entre el compuesto y una o más especies químicas adicionales que no implican una interacción por unión covalente entre el compuesto y las especies químicas adicionales. Puede haber o no una relación específica entre el compuesto y las... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal, tautómero, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para reducir la presión intraocular:

en donde una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace;

Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

A es - (CH2) 6-, cis -CH2CH=CH- (CH2) 3-, o -CH2C≡C- (CH2) 3-, en donde 1 o 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados por S o O; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) o-, en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, que puede estar sustituido por uno o más grupos que tienen 0-4 átomos de carbono, 0-3 átomos de oxígeno, 0-2 átomos de azufre, 0-2 átomos de nitrógeno, 0-3 átomos de flúor, 0 o 1 átomo de cloro, 0 o 1 átomo de bromo, 0 o 1 átomo de yodo y 0-10 átomos de hidrógeno, la suma de m y o es 1, 2, 3 o 4, y en donde 1 -CH2-puede ser reemplazado por S

o O, y 1 -CH2-CH2-puede ser reemplazado por -CH=CH-o -C≡C-;

U1 y U2 se seleccionan independientemente de -H, =O, -OH, -F, -Cl y -CN; y

B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, teniendo cada sustituyente opcional 0-6 átomos de carbono, 0-3 átomos de oxígeno, 0-2 átomos de azufre, 0-2 átomos de nitrógeno, 0-3 átomos de flúor, 0 o 1 átomo de cloro, 0 o 1 átomo de bromo, 0 o 1 átomo de yodo y 0-14 átomos de hidrógeno.

2. Un compuesto para el uso según la reivindicación 1, en donde B es fenilo o piridinilo sustituidos.

3. Un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal, tautómero, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace;

Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

A es - (CH2) 6-, cis -CH2CH=CH- (CH2) 3-, o -CH2C≡C- (CH2) 3-, en donde 1 o 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados por S o O; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) o-, en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, que puede estar sustituido por uno o más grupos que tienen 0-4 átomos de carbono, 0-3 átomos de oxígeno, 0-2 átomos de azufre, 0-2 átomos de nitrógeno, 0-3 átomos de flúor, 0 o 1 átomo de cloro, 0 o 1 átomo de bromo, 0 o 1 átomo de yodo y 0-10 átomos de hidrógeno, la suma de m y o es 1, 2, 3 o 4, y en donde 1 -CH2-puede ser reemplazado por S

o O, y 1 -CH2-CH2-puede ser reemplazado por -CH=CH-o -C≡C-;

U1 y U2 se seleccionan independientemente de -H, =O, -OH, -F, -Cl y -CN; y

B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, teniendo cada sustituyente opcional 0-6 átomos de carbono, 0-3 átomos de oxígeno, 0-2 átomos de azufre, 0-2 átomos de nitrógeno, 0-3 átomos de flúor, 0 o 1 átomo de cloro, 0 o 1 átomo de bromo, 0 o 1 átomo de yodo y 0-14 átomos de hidrógeno;

a condición de que si U1 es =O, U2 no es -OH ni -H; y a condición de que el compuesto no sea uno de los siguientes compuestos:

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde: U1 es -H, -OH, -F, -Cl o -CN; y U2 es -H, =O, -OH, -F, -Cl o -CN.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, que tiene la siguiente fórmula:

6. Un compuesto según la reivindicación 5, que se selecciona de los siguientes compuestos:

7. Un compuesto según la reivindicación 4, que se selecciona de los siguientes compuestos: ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- (3, 5-dicloroestiril) -3-hidroxiciclopentil) prop-1-enil) tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- (3-cloro-5- (hidroximetil) estiril) -3-hidroxiciclopentil) propil) -tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- ( (E) -2- (5-cloropiridin-3-il) vinil) -3-hidroxiciclopentil) propil) -tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- ( (E) -2- (2, 6-dicloropiridin-4-il) vinil) -3-hidroxiciclopentil) propil) -tiofeno-2carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- ( (Z) -2- (2, 6-dicloropiridin-4-il) vinil) -3-hidroxiciclopentil) propil) -tiofeno-2

carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- ( (E) -3, 5-difluoroestiril) -3-hidroxiciclopentil) propil) -tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- ( (Z) -3, 5-difluoroestiril) -3-hidroxiciclopentil) propil) -tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- (3, 5-dimetilestiril) -3-hidroxiciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -2- (3- (but-3-enil) estiril) -5-cloro-3-hidroxiciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- ( (E) -3-cloro-5- ( (E) -prop-1-enil) estiril) -3-hidroxiciclopentil) propil) tiofeno-2

carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- ( (Z) -3-cloro-5- ( (E) -prop-1-enil) estiril) -3-hidroxiciclopentil) propil) tiofeno-2carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (3-metilestiril) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- ( (E) -2- (2-propilpiridin-4-il) vinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico;

ácido 2- (2- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2- (3, 5-dicloroestiril) -3-hidroxiciclopentil) etiltio) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (2- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -2- ( (E) -3- (but-3-enil) -5-cloroestiril) -5-cloro-3-hidroxiciclopentil) etiltio) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (2- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -2- ( (Z) -3- (but-3-enil) -5-cloroestiril) -5-cloro-3-hidroxiciclopentil) etiltio) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R) -3-hidroxi-5-oxo-2- (feniletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- (3- ( (1S, 2S, 3R) -3-hidroxi-5-oxo-2- (feniletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-fluoro-3-hidroxi-2- (feniletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (feniletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico; 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (feniletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxilato de isopropilo; ácido 5- (3- ( (1S, 2S, 3R, 5R) -5-ciano-3-hidroxi-2- (feniletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico; ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R) -3-hidroxi-2- (feniletinil) -5- (trifluorometil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico; (diastereómero de elución más rápida en HPLC)

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R) -3-hidroxi-2- (feniletinil) -5- (trifluorometil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico; (diastereómero de elución más lenta en HPLC)

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2- ( (3, 5-diclorofenil) etinil) -3-hidroxiciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2- ( (3-etilfenil) etinil) -3-hidroxiciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -2- ( (3- (but-3-enil) fenil) etinil) -5-cloro-3-hidroxiciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (tiofen-2-iletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (tiofen-3-iletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (piridin-2-iletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (piridin-3-iletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (piridin-4-iletinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5- (3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- ( (3- (3-hidroxipropil) fenil) etinil) ciclopentil) propil) tiofeno-2-carboxílico;

ácido 2- (2- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2- ( (3, 5-diclorofenil) etinil) -3-hidroxiciclopentil) etiltio) tiazol-4-carboxílico; y

ácido 2- (2- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (feniletinil) ciclopentil) etiltio) tiazol-4-carboxílico.

8. Un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal, tautómero, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace;

Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;

U1 y U2 se seleccionan independientemente de -H, =O, -OH, -F, -Cl y -CN; y

B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, teniendo cada sustituyente opcional 0-6 átomos de carbono, 0-3 átomos de oxígeno, 0-2 átomos de azufre, 0-2 átomos de nitrógeno, 0-3 átomos de flúor, 0 o 1 átomo de cloro, 0 o 1 átomo de bromo, 0 o 1 átomo de yodo y 0-14 átomos de hidrógeno; a condición de que el compuesto no sea uno de los siguientes compuestos:

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 y 8, en donde B es fenilo o piridinilo sustituidos.

10. Un compuesto para el uso según la reivindicación 2, o un compuesto según las reivindicaciones 5 y 9, en donde B está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, alquilo C1-3, e hidroxialquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde B se selecciona de los siguientes grupos: