Análogos 12-ARIL de prostaglandinas.

Un compuesto que incluye

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

donde una línea punteada representa la presencia o ausencia de un enlace covalente;

Y es un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o un ácido fosfónico; o una amida o un éster de los mismos, que contiene de 0 a 12 átomos de carbono; o Y es un hidroximetilo, o un grupo funcional tetrazolilo;

A es -(CH2)6-, cis -CH2CH≥CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, donde se pueden sustituir 1 o 2 átomos de carbono por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o- donde Ar es un fenilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo monocíclico;

donde los sustituyentes pueden tener 4 átomos que no sean de hidrógeno o menos, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u O;

X es CHCl;

R es un hidrocarbilo o una fracción hidroxihidrocarbilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono;

D es una fracción que independientemente contiene de 1 a 6 átomos que no son de hidrógeno; y n es un número entero de 0 a 4.

Análogos 12-ARIL de prostaglandinas

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN

Esta invención está relacionada con compuestos que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades. En particular los compuestos relacionados con la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con las prostaglandinas o la actividad de los receptores de prostaglandinas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Descripción de la técnica relacionada Los agentes hipotensivos oculares son útiles para el tratamiento de una serie de afecciones hipertensivas oculares diversas, como episodios hipertensivos oculares posquirúrgicos y posteriores a una trabeculectomía con láser, glaucoma, y también se usan como adyuvantes prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad ocular que se caracteriza por un aumento en la presión intraocular. Sobre la base de su etiología, el glaucoma se clasifica como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario se produce como resultado de enfermedades oculares preexistentes, como uveítis, tumores intraoculares o aumento de tamaño de una catarata.

Las causas de base del glaucoma primario aún se desconocen. El aumento en la presión intraocular se debe a la obstrucción de la salida del humor acuoso. En el caso del glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso se encuentra impedido. En el caso del glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior está aplanada, el ángulo de filtración se estrecha, y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante, contra el ángulo, y puede producir un bloqueo pupilar y, por ende, precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos estrechos en las cámaras anteriores quedan predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudos de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario se produce debido a cualquier interferencia en el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior hacia adentro de la cámara anterior y, posteriormente, dentro del canal de Schlemm. Las enfermedades inflamatorias del segmento anterior pueden evitar la salida del humor acuoso provocando una sinequia posterior completa en iris bombé, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son los tumores intraoculares, el agrandamiento de las cataratas, la oclusión de la vena central de la retina, traumatismos en el ojo, los procedimientos quirúrgicos y la hemorragia intraocular.

Si se consideran todos los tipos en conjunto, el glaucoma se produce en alrededor del 2% del total de personas de más de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar a una pérdida rápida de la visión. En los casos en que no está indicada cirugía, los fármacos elegidos para el tratamiento del glaucoma tradicionalmente han sido antagonistas de adrenorreceptores β tópicos.

Se ha informado que determinados eicosanoides y sus derivados tienen actividad hipotensiva ocular, y se los ha recomendado para el uso en el manejo del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos importantes desde el punto de vista biológico, como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, según la estructura y los sustituyentes transportados en el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. Una clasificación adicional se basa en la cantidad de enlaces insaturados en la cadena lateral indicados por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [p. ej., prostaglandina E1 (PGE1) , prostaglandina E2 (PGE2) ] y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico, indicada por α o β [p. ej., prostaglandina F2α (PGF2β) ].

El análogo de la prostaglandina E que se presenta a continuación se expresa en los siguientes documentos: Patente Estadounidense N.º 5, 462, 968; Patente Estadounidense N.º 5, 698, 598; Patente Estadounidense N.º 6, 090, 847; y Dragoli et al, J. Comb. Chem. 1999, 1, págs. 534-539.

Se cree que los agonistas selectivos de la prostaglandina EP2 tienen diversos usos médicos. Por ejemplo, en la Patente Estadounidense N.º 6, 437, 146 se desarrolla el uso de los agonistas selectivos de la prostaglandina EP2 “para el tratamiento o la prevención de la inflamación y del dolor articular y muscular (p. ej., artritis reumatoide, espondiloartritis, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.) , afecciones cutáneas inflamatorias (p. ej., eritema solar, quemaduras, eccema, dermatitis, etc.) , afecciones oculares inflamatorias (p. ej., conjuntivitis, etc.) , trastornos pulmonares en los que hay inflamación (p. ej., asma, bronquitis, neumonitis de los avicultores, pulmón del granjero, etc.) , afecciones del tracto gastrointestinal asociadas con inflamación (p. ej., úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, gastritis varioliforme, colitis ulcerativa, enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, etc.) , gingivitis, inflamación, dolor y edema tras intervención quirúrgica o traumatismo, pirexia, dolor y otras afecciones asociadas con inflamación, alergias, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjögren, enfermedad de Behçet, tiroiditis, diabetes tipo I, complicaciones diabéticas (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética, etc.) síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia gravis, uveítis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, trastornos renales (nefritis, síndrome nefrítico, etc.) , trastornos hepáticos (hepatitis, cirrosis, etc.) trastornos gastrointestinales (diarrea, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) , shock, enfermedades óseas caracterizadas por un metabolismo óseo anormal, como osteoporosis (especialmente, osteoporosis posmenopáusica) , hipercalciemia, hiperparatiroidismo, enfermedad ósea de Paget, osteólisis, hipercalciemia de las neoplasias malignas con o sin metástasis óseas, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia por cáncer, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis) , carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (p. ej., edema cardíaco, edema cerebral, etc.) , hipertensión maligna o similar, síndrome premenstrual, cálculos urinarios, oliguria como la provocada por la insuficiencia renal aguda o crónica, hiperfosfaturia o similar”.

En la Patente Estadounidense N.º 6, 710, 072 se desarrolla el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o la prevención de “osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y, en trastornos de la regulación inmunitaria... diversas enfermedades fisiopatológicas, que incluyen infarto agudo de miocardio, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva y angina de pecho”.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En la presente se describen los compuestos que contienen lo siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde una línea punteada representa la presencia o ausencia de un enlace covalente; Y es un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o un ácido fosfónico; o una amida o un éster de los mismos, que

contiene de 0 a 12 átomos de carbono; o Y es un hidroximetilo, o un grupo funcional tetrazolilo; A es – (CH2) 6–, cis –CH2CH=CH- (CH2) 3-, o –CH2C≡C- (CH2) 3-, donde se pueden sustituir 1 o 2 átomos de carbono por S u O; o A es – (CH2) m-Ar- (CH2) o- donde Ar es un fenilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo monocíclico; donde los sustituyentes pueden tener 4 átomos que no sean de hidrógeno o menos, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u O;

X es CHCl; R es un hidrocarbilo o una fracción hidroxihidrocarbilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono; D es una fracción que independientemente contiene de 1 a 6 átomos que no son de hidrógeno; y n es un número entero de 0 a 4. En la presente invención, también se desarrolla un compuesto que contiene un agonista selectivo de la 15 prostaglandina EP2, donde la cadena ∞ contiene un fenilo sustituido, donde,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde una línea punteada representa la presencia o ausencia de un enlace covalente; Y es un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o un ácido fosfónico; o una amida o un éster de los mismos, que contiene de 0 a 12 átomos de carbono; o Y es un hidroximetilo, o un grupo funcional tetrazolilo;

A es – (CH2) 6–, cis –CH2CH=CH- (CH2) 3-, o –CH2C≡C- (CH2) 3-, donde se pueden sustituir 1 o 2 átomos de carbono 10 por S u O; o A es – (CH2) m-Ar- (CH2) o- donde Ar es un fenilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo monocíclico;

donde los sustituyentes pueden tener 4 átomos que no sean de hidrógeno o menos, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u O; X es CHCl; R es un hidrocarbilo o una fracción hidroxihidrocarbilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono;

D es una fracción que independientemente contiene de 1 a 6 átomos que no son de hidrógeno; y n es un número entero de 0 a 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R contiene de 6 a 9 átomos de carbono y una estructura cíclica

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde R es una fracción 1-hidroxihidrocarbilo

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R contiene de 1 a 5 átomos de carbono

6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R consiste en t-butilo

7. El compuesto de la reivindicación 1, que incluye

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

8. El compuesto de la reivindicación 4, que incluye

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 9. El compuesto de la reivindicación 4, que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 10. El compuesto de la reivindicación 1, que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 11. El compuesto de la reivindicación 10, que incluye Donde X es CHCl; y R es un alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.

12. El compuesto de la reivindicación 10, que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R1 es un cicloalquilo compuesto por 3 a 10 átomos de carbono 13. El compuesto de la reivindicación 12, que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 14. El compuesto de la reivindicación 12, que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 10 donde n es un número entero que tiene un valor de 0 a 3

15. El compuesto de la reivindicación 14, que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 16. El compuesto de la reivindicación 11, que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 17. El compuesto de la reivindicación 10, que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R6 es un alquilo ramificado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono

18. Éster metílico de ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxiciclopentil}-hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-hept-5-enoico; 10 Éster isopropílico de ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-heptanoico; Éster metílico de ácido 7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2- (4-ciclohexilmetil-fenil) -3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; Ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-heptanoico;

Ácido 7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2- (4-ciclohexilmetil-fenil) -3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; Éster metílico de ácido (Z) -7- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi- (1-propil-ciclobutil) -metil]-fenil}ciclopentil) -hept-5-enoico;

Ácido (Z) -7- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi- (1-propil-ciclobutil) -metil]-fenil}-ciclopentil) -hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi- (1-propil-ciclobutil) -metil]-fenil}-ciclopentil)

heptanoico; Ácido 7- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi- (1-propil-ciclobutil) -metil]-fenil}-ciclopentil) -heptanoico; Éster metílico de ácido (Z) -7- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi- (1-propil-ciclobutil) -metil]-fenil}

ciclopentil) -hept-5-enoico; Ácido (Z) -7- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi- (1-propil-ciclobutil) -metil]-fenil}-ciclopentil) -hept-5-enoico;

Éster metílico de ácido 7- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi- (1-propil-ciclobutil) -metil]-fenil}-ciclopentil) heptanoico; Ácido 7- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi- (1-propil-ciclobutil) -metil]-fenil}-ciclopentil) -heptanoico;

Éster metílico de ácido (Z) -7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -2- (4-terc-butil-fenil) -5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -2- (4-terc-butil-fenil) -5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -2- (4-terc-butil-fenil) -5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; Ácido 7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -2- (4-terc-butil-fenil) -5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; Éster isopropílico de ácido (Z) -7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -2- (4-terc-butil-fenil) -5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-ciclobutil) -fenil]-ciclopentil}-hept-5

enoico; Ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-ciclobutil) -fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-ciclobutil) -fenil]-ciclopentil}-heptanoico; Ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-ciclobutil) -fenil]-ciclopentil}-heptanoico; Éster metílico de ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil]-ciclopentil}-hept-5

enoico; Ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil]-ciclopentil}

heptanoico; Ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil]-ciclopentil}-heptanoico; Éster isopropílico de ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil]-ciclopentil}

heptanoico; Éster metílico de ácido (Z) -7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (4-hidroximetil-fenil) -ciclopentil]-hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (4-hidroximetil-fenil) -ciclopentil]-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (4-hidroximetil-fenil) -ciclopentil]-heptanoico; Ácido 7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (4-hidroximetil-fenil) -ciclopentil]-heptanoico; Éster metílico de ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-2-metil-propil) -fenil]-ciclopentil}-hept-5

enoico;

Éster metílico de ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -fenil]-ciclopentil}

hept-5-enoico;

Ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-2-metil-propil) -fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;

Ácido (Z) -7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;

Éster metílico de ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-2-metil-propil) -fenil]-ciclopentil}-heptanoico;

Éster metílico de ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -fenil]-ciclopentil}

heptanoico; Ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-2-metil-propil) -fenil]-ciclopentil}-heptanoico ; Ácido 7-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-[4- (1-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -fenil]-ciclopentil}-heptanoico; Éster metílico de ácido (4-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-but-2

iniloxi) -acético; Ácido (4-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2-iniloxi) -acético; Éster metílico de ácido ( (Z) -4-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2

eniloxi) -acético; Ácido ( (Z) -4-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2-eniloxi) -acético;

Éster metílico de ácido (4-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-butoxi) acético; Ácido (4-{ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-2-[4- (ciclohexil-hidroxi-metil) -fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-butoxi) -acético; Éster metílico de ácido [3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[ (S) -hidroxi- (1-propil-ciclobutil) -metil]-fenil}

ciclopentilmetil) -fenoxi]-acético; Ácido [3- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[ (S) -hidroxi- (1-propil-ciclobutil) -metil]-fenil}-ciclopentilmetil) -fenoxi]acético;

Éster metílico de ácido (Z) -7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (1-hidroxi-indan-5-il) -ciclopentil]-hept-5-enoico; Ácido (Z) -7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (1-hidroxi-indan-5-il) -ciclopentil]-hept-5-enoico;

Éster isopropílico de ácido (Z) -7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (1-hidroxi-indan-5-il) -ciclopentil]-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-[ (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (1-hidroxi-indan-5-il) -ciclopentil]-heptanoico; Éster metílico de ácido 7- ( (1R, 2S, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-indan-5-il-ciclopentil) -heptanoico; Ácido 7-