Prostaglandinas y análogos como agentes para disminuir la presión intraocular.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos representados por la siguiente fórmula:

**Fórmula**

en donde R1 es H o metilo;

R es tienilo sustituido que comprende dos radicales cloro o tienilo sustituido que comprende un radical cloro y unradical metilo, y

X se selecciona del grupo que consiste en **Fórmula**

, en donde R2 es H o metilo y R3 1se selecciona del grupo que consiste en 2-butil-4-hidroxi, metoxi, 2-hidroxietilo, y 2-[2-(5-hidroxiindolil)]-etilo, para uso en un método para tratar la hipertensión ocular en un mamífero.

Prostaglandinas y análogos como agentes para disminuir la presión intraocular

Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a amidas de alquilo inferior, hidroxil-alquilo inferior e indol-alquilo inferior de [1a, 2º, 3a, 5a]-1- (5- (cis-2-ácido heptenoico) ) -2- (3a-hidroxi o alquiloxi inferior-5-tienilpentil) -3, 5-dihidroxiciclopentano y ésteres de las mismas como potentes hipotensivos oculares que son particularmente adecuados para el tratamiento del glaucoma.

Descripción de la técnica relacionada Los agentes hipotensivos oculares son útiles en el tratamiento de diversas afecciones hipertensivas oculares, tales como episodios hipertensivos oculares de trabeculectomía post-quirúrgica y post-láser, glaucoma, y como adjuntos prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular aumentada. En base a su etiología, el glaucoma ha sido clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o bien de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata agrandada.

Las causas subyacentes del glaucoma primario no se conocen aún. La tensión intraocular aumentada es debida a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la red trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar a la raíz del iris hacia delante contra el ángulo, y puede producir bloqueo pupilar y precipitar así un ataque agudo. Los ojos con ángulos de cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques agudos de glaucoma de ángulo cerrado de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior, y posteriormente, hacia el canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuoso, causando sinequia posterior completa en el iris bombé, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena retinal central, trauma en el ojo, procedimientos operativos y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos conjuntamente, el glaucoma se da en aproximadamente el 2% de todas las personas por encima de los 40 años de edad, y puede ser asintomático durante años antes de progresar hacia una rápida pérdida de visión.

Se ha reportado que ciertos eicosanoides y sus derivados poseen actividad hipotensiva ocular, y se han recomendado para el uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes, tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:

Se han comercializado diversos derivados de la prostaglandina, p.ej., latanoprost, travoprost, unoprostona isopropilo, etc., para disminuir la presión intraocular y tratar el glaucoma. Recientemente, se ha comercializado una prostamida, es decir, bimatoprost, para tratar la presión ocular aumentada causada por glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. Las prostamidas son estructuralmente similares a las prostaglandinas, pero son biológicamente diferentes. Las prostamidas, a diferencia de las prostaglandinas, no disminuyen la presión intraocular por interacción con el receptor de prostaglandina. (Véase la patente de EE.UU. Nº 5.352.708) .

Aunque las prostaglandinas y prostamidas son eficaces en disminuir la presión intraocular sin efectos secundarios intraoculares significativos, se ha asociado hiperemia superficial ocular (conjuntival) y sensación de cuerpos extraños con el uso tópico ocular de tales compuestos, en particular PGF2a y sus profármacos, p.ej., su éster de 1isopropilo, en seres humanos.

Por tanto, sería deseable descubrir un compuesto de prostamida o prostaglandina que disminuya eficazmente la presión intraocular a la vez que no cause hiperemia excesiva.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos para uso en un método para tratar la hipertensión ocular en un mamífero que tiene hipertensión ocular, siendo dichos compuestos seleccionados del grupo que consiste en los 10 compuestos representados por la siguiente fórmula:

en donde R1 es H o metilo;

R es tienilo sustituido que comprende dos radicales cloro o tienilo sustituido que comprende un radical cloro y un radical metilo, y X se selecciona del grupo que consiste en R215

I

N-R3, en donde R2 es H o metilo y R3 se selecciona del grupo que consiste en 2-butil-4-hidroxi, metoxi, 2-hidroxietilo, y 2-[2- (5-hidroxi-indolil) ]-etilo. Preferiblemente, cuando dicho tienilo está sustituido con dos radicales cloro, R2 es H y R3 es 2-hidroxietilo, o cuando

dicho tienilo está sustituido con un radical cloro y un radical metilo, R2 es H y R3 es 2-[2- (5-hidroxiindolil) ]-etilo.

Lo más preferiblemente, dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos.

Los compuestos son agonistas de FP muy selectivos.

Preferiblemente, R está sustituido con dos o más, p.ej., 3, de dichos radicales. Estos compuestos disminuyen eficazmente la presión intraocular, a la vez que tienen menor hiperemia. En otro aspecto de la invención, está contemplada una solución oftálmica que comprende uno o más de los

compuestos anteriores en combinación con un vehículo oftálmicamente aceptable.

En aún otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a un producto farmacéutico, que comprende: un recipiente adaptado para dispensar su contenido en una forma medida; y una solución oftálmica dentro del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria. Finalmente, ciertos de los compuestos anteriores descritos en la presente memoria y utilizados en el método de la presente invención son nuevos y no obvios. 10 Descripción detallada de la invención Los compuestos anteriores de la presente invención se pueden preparar por métodos que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, véanse las patentes de EE.UU. 5.834.498; 5.741.810 y 6.124.344 de Burk. Los compuestos de la presente invención se ensayaron en cuanto a la actividad in vitro como se describe en las patentes de EE.UU. 6.734.206 y 6.747.037, de Old. 15 Para los dos compuestos más preferidos mostrados anteriormente, la actividad in vitro es como sigue: Tabla 1

HFP FUNCIONAL 10, 0000 HTP FUNCIONAL 300, 0000 RELACIÓN FEFP_EP4 0, 0030

HEP1 FUNCIONAL 98, 0000 HIP FUNCIONAL 50.000, 0000 GPEP1

HEP2 FUNCIONAL 50.000, 0000 HDP FUNCIONAL 50.000, 0000 GPEP3

HEP3A FUNCIONAL 50.000, 0000 FEFP_OHL 0, 2000 RTTPVASC

HEP4 FUNCIONAL 50.000, 0000 RBEPVASC_EP4 80, 0000 HTPPLAT

HFP FUNCIONAL 8, 5000 HTP FUNCIONAL 1.140, 0000 RELACIÓN FEFP_EP4

HEP1 FUNCIONAL 187, 0000 HIP FUNCIONAL 50.000, 0000 GPEP1

HEP2 FUNCIONAL 50.000, 0000 HDP FUNCIONAL 50.000, 0000 GPEP3

HEP3A FUNCIONAL 50.000, 0000 FEFP_OHL 9, 3000 RTTPVASC

HEP4 FUNCIONAL 50.000, 0000 RBEPVASC_EP4 HTPPLAT

Se pueden preparar soluciones oftálmicas combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto acorde con la presente invención, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, con excipientes farmacéuticos oftálmicamente aceptables convencionales, y mediante la preparación de formas de dosificación unitaria adecuadas para el uso ocular tópico. La cantidad terapéuticamente eficaz está típicamente entre 0, 0001 y 5% (p/v) , preferiblemente 0, 001 a 1, 0% (p/v) en formulaciones líquidas.

Para la aplicación oftálmica, preferiblemente las soluciones se preparan usando una solución de suero salino fisiológico como vehículo principal. El pH de tales soluciones oftálmicas debe ser mantenido preferiblemente entre 6, 5 y 7, 2 con un sistema amortiguador apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos farmacéuticamente aceptables, convencionales.

Los conservantes preferidos que se pueden usar en las soluciones oftálmicas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos representados por la siguiente fórmula:

en donde R1 es H o metilo;

R es tienilo sustituido que comprende dos radicales cloro o tienilo sustituido que comprende un radical cloro y un radical metilo, y X se selecciona del grupo que consiste en

R2

.

10. N-R3, en donde R2 es H o metilo y R3 se selecciona del grupo que consiste en 2-butil-4-hidroxi, metoxi, 2hidroxietilo, y 2-[2- (5-hidroxiindolil) ]-etilo, para uso en un método para tratar la hipertensión ocular en un mamífero.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es tienilo sustituido que comprende dos radicales cloro, R2 es H y R3 es 2-hidroxietilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es tienilo sustituido que comprende un radical cloro y un radical metilo, R2 es H y R3 es 2-[2- (5-hidroxi-indolil) ]-etilo.

4. Una solución oftálmica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un producto farmacéutico que comprende un recipiente adaptado para dispensar su contenido en una forma 20 medida y la solución oftálmica de la reivindicación 4.

6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en