DERIVADOS DE PIRROLO-DIHIDROISOQUINOLINA COMO INHIBIDORES DE PDE10.

Compuestos que inhiben PDE10, o sales de los mismos, que comprenden un elemento estructura de fórmula X **(Ver fórmula)** en la que R1 es halógeno,

nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7 o cicloalcoxi C3-7- metoxi, R2 es alcoxi C1-4, R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4, R4 es hidrógeno, R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R51 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R4 es hidrógeno, R41 es hidrógeno, R5 es alcoxi C1-4-carbonilo, y R51 es hidrógeno, o R4 es hidrógeno, R41 es hidrógeno, R5 es ciano, y R51 es hidrógeno, o R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno C3-4, y R41 y R51 son ambos hidrógeno, R6 es alquilo C1-6, amino, formilo, o alquilo C1-4 sustituido con R61, en el que R61 es alcoxi C1-4-carbonilo, carboxilo, alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N(R611)R612, en el que R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, y R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R611 y R612, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman a radical Het1, en el que Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular, en el que R613 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, amino-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, formilo, piridilo o pirimidinilo, R8 es ciano, o -C(O)-OR9, en el que R9 es alquilo C1-4; con la condición de que, cuando R8 sea -C(O)-OR9, en el que R9 es alquilo C1-4, entonces R5 es distinto de hidrógeno; como parte integrante de la estructura global de dichos compuestos

Derivados de pirrolo-dihidroisoquinolina como inhibidores de PDE10.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a compuestos que comprenden un elemento estructura como una parte integrante de la estructura global de compuestos de pirrolodihidroisoquinolina, que inhiben PDE10 y que se pueden usar en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes técnicos conocidos

Las Solicitudes Internacionales WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116, WO 03/014117 y WO 03/051877 describen derivados de pirrolodihidroisoquinolina con actividad inhibidora de PDE10.

La Solicitud Europea EP 1250923 describe el uso de inhibidores selectivos de PDE10 en general, y papaverina en particular, para el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Adicionalmente, la Solicitud de los Estados Unidos US 2003/0008806 describe igualmente el uso de inhibidores selectivos de PDE10 en general, y papaverina en particular, para el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Todavía adicionalmente, la Solicitud de los Estados Unidos US 2003/0018047 describe también el uso de inhibidores selectivos de PDE10 en general, y papaverina en particular, para el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos.

La patente de los Estados Unidos US 5965575 describe derivados de pirrolodihidroisoquinolina como antagonistas de 5HT_1B. La Solicitud Internacional WO 03/000269 describe el uso de inhibidores de PDE10A para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson.

Descripción de la invención

Ahora se ha encontrado que el elemento estructura per se, que se especifica con mayor detalle más abajo, así como su uso como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10, difieren profundamente de la técnica anterior. De este modo, dicho nuevo elemento estructura difiere de la técnica anterior por características estructurales inesperadas, sofisticadas y creativas y su función inherente, sorprendente y particularmente ventajosa como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

De este modo, un aspecto especial (aspecto especial A) de la presente invención son compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X

en la que

R1 es halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7 o cicloalcoxi C3-7-metoxi,

R2 es alcoxi C1-4

R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y

R51 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es alcoxi C1-4-carbonilo, y

R51 es hidrógeno,

o

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es ciano, y

R51 es hidrógeno,

o

R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno C3-4, y R41 y R51 son ambos hidrógeno,

R6 es alquilo C1-6, amino, formilo, o alquilo C1-4 sustituido con R61, en el que

R61 es alcoxi C1-4-carbonilo, carboxilo, alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N(R611)R612, en el que

R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, y

R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o

R611 y R612, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical Het1, en el que

Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular,

en el que

R613 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, amino-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, formilo, piridilo o pirimidinilo,

R8 es ciano, o -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4;

con la condición de que

cuando R8 es -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4,

entonces R5 sea distinto de hidrógeno;

y como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

Una realización de aspecto especial A de la presente invención son compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X

en la que

R1 es halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7 o cicloalcoxi C3-7-metoxi,

R2 es alcoxi C1-4,

R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y

R51 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es alcoxi C1-4-carbonilo, y

R51 es hidrógeno,

o

R4 y R5, forman juntos un puente de alquileno C3-4, y R41 y R51 son ambos hidrógeno,

R6 es alquilo C1-6, amino, formilo, o alquilo C1-4 sustituido con R61, en el que

R61 es alcoxi C1-4-carbonilo, carboxilo, alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N(R611)R612, en el que R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, y

R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o

R611 y R612, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical Het1, en el que

Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular,

en el que

R613 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, amino-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, formilo, piridilo o pirimidinilo,

R8 es ciano, o -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4;

con la condición de que

cuando R8 es -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4,

entonces R5 sea distinto de hidrógeno;

como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

Alquilo C1-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente los radicales etilo y metilo.

Alquilo C2-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente el radical etilo.

Alquilo C1-6 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Alcoxi C1-4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente los radicales etoxi y metoxi.

Alcoxi C2-4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente...

1. Compuestos que inhiben PDE10, o sales de los mismos, que comprenden un elemento estructura de fórmula X

en la que

R1 es halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7 o cicloalcoxi C3-7-metoxi,

R2 es alcoxi C1-4,

R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y

R51 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es alcoxi C1-4-carbonilo, y

R51 es hidrógeno,

o

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es ciano, y

R51 es hidrógeno,

o

R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno C3-4, y R41 y R51 son ambos hidrógeno,

R6 es alquilo C1-6, amino, formilo, o alquilo C1-4 sustituido con R61, en el que

R61 es alcoxi C1-4-carbonilo, carboxilo, alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N(R611)R612, en el que

R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, y

R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o

R611 y R612, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman a radical Het1, en el que

Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular, en el que

R613 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, amino-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, formilo, piridilo o pirimidinilo,

R8 es ciano, o -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4;

con la condición de que,

cuando R8 sea -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4,

entonces R5 es distinto de hidrógeno;

como parte integrante de la estructura global de dichos compuestos.

2. Compuestos o sales de los mismsos según la reivindicación 1, en los que

R1 es halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7 o cicloalcoxi C3-7-metoxi,

R2 es alcoxi C1-4,

R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y

R51 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es alcoxi C1-4-carbonilo, y

R51 es hidrógeno,

o

R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno C3-4, y R41 y R51 son ambos hidrógeno,

R6 es alquilo C1-6, amino, formilo, o alquilo C1-4 sustituido con R61, en el que

R61 es alcoxi C1-4-carbonilo, carboxilo, alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N(R611)R612, en el que

R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, y

R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o

R611 y R612, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman a radical Het1, en el que

Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular, en el que

R613 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, amino-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, formilo, piridilo o pirimidinilo,

R8 es ciano, o -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4;

con la condición de que,

cuando R8 sea -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4,

entonces R5 es distinto de hidrógeno;

como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

3. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura tiene la fórmula Xa o Xb

en la que

como primera alternativa,

R1 es cloro o flúor,

R2 es hidrógeno,

R3 es metoxi o etoxi,

o, como segunda alternativa,

R1 es metoxi o etoxi,

R2 es hidrógeno,

R3 es metoxi o etoxi,

o, como tercera alternativa,

R1 es cloro o flúor,

R2 es metoxi o etoxi,

R3 es metoxi o etoxi,

o, como cuarta alternativa,

R1 es metoxi o etoxi,

R2 es metoxi o etoxi,

R3 es metoxi o etoxi,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es metilo,

R51 es hidrógeno,

R6 es metilo, etilo o metoxicarboniletilo,

R8 es ciano.

4. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura tiene la fórmula Xa como se define en la reivindicación 3, en la que

R1 es metoxi,

R2 es hidrógeno,

R3 es metoxi,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es metilo,

R51 es hidrógeno,

R6 es metilo o metoxicarboniletilo,

R8 es ciano.

5. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura tiene la fórmula Xa o Xb como se define en la reivindicación 3,

en la que

R1 es alcoxi C1-2,

R2 es hidrógeno,

R3 es alcoxi C1-2,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno, alquilo C1-2 o ciano,

R51 es hidrógeno,

R6 es alquilo C1-2, o alquilo C1-2 sustituido con alcoxi C1-2-carbonilo,

R8 es ciano.

6. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura tiene la fórmula Xa o Xb como se define en la reivindicación 3,

en la que

R1 es alcoxi C1-2,

R2 es hidrógeno,

R3 es alcoxi C1-2,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es alquilo C1-2 o ciano,

R51 es hidrógeno,

R6 es alquilo C1-2, o alquilo C1-2 sustituido con alcoxi C1-2-carbonilo,

R8 es -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-2,

como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

7. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura se selecciona del grupo que consiste en aquellos elementos estructura de fórmula Xa como se define en la reivindicación 3,

en la que

R1 es metoxi,

R3 es metoxi,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno, y

R51 es hidrógeno,

(Tabla pasa a página siguiente)

y en la que se aplican las siguientes combinaciones 1.) a 14.) de los significados de los sustituyentes para R2, R5, R6 y R8:

8. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura se selecciona del grupo que consiste en aquellos elementos estructura de fórmula Xa como se define en la reivindicación 3,

en la que

R1 es metoxi,

R3 es metoxi,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno, y

R51 es hidrógeno,

y en la que se aplica la siguiente combinación de los significados de los sustituyentes para R2, R5, R6 y R8:

9. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura tiene la fórmula Xa o Xb como se define en la reivindicación 3,

en la que

R1 es metoxi,

R2 es hidrógeno,

R3 es metoxi,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es metilo o ciano,

R51 es hidrógeno,

R6 es metilo, o 2-metoxicarboniletilo,

R8 es ciano.

10. Compuestos o sales de los mismos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que los compuestos se usan en la fabricación de composiciones farmacéuticas, tales como, por ejemplo, en la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, tales como, por ejemplo, trastornos de ansiedad o psicóticos, trastornos del movimiento, trastornos obsesivos/compulsivos, toxicomanías, trastornos de deficiencia cognitiva, trastornos o episodios del estado de ánimo, o trastornos neurodegenerativos; o para el tratamiento de diabetes; o para la regulación de la fertilidad en los hombres.

11. Compuestos o sales de los mismos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que los compuestos se usan en la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos de ansiedad o psicóticos, tales como, por ejemplo, esquizofrenia, trastornos del movimiento, trastornos obsesivos/compulsivos, toxicomanías, trastornos de deficiencia cognitiva, trastornos o episodios del estado de ánimo, o trastornos neurodegenerativos.

12. Un procedimiento para proporcionar compuestos según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

        a.)        diseñar racionalmente una estructura de un compuesto que comprende - como parte de su estructura global - un elemento estructura como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9;

        b.)        sintetizar materialmente un compuesto que tiene la estructura diseñada en la etapa a.), comprendiendo la síntesis las etapas:

(i)        en una primera alternativa, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII

       con un compuesto de fórmula VII

       para producir un compuesto de fórmula VI

       en la que L es un grupo saliente,

       o, en una segunda alternativa,

       hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula VII

       mediante reacción con agentes enlazantes a través de enlaces de amida

       para producir un compuesto de fórmula VI, en la que L es hidroxilo,

(ii)        someter el compuesto resultante de fórmula VI a una ciclocondensación para producir un compuesto de fórmula IV

       y

(iii)        convertir el compuesto de fórmula IV, ya sea con un aldehído y un compuesto de fórmula III

       o con un nitroalqueno, en un compuesto de fórmula X

       en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 de las formulas X, VIII, VII, VI, IV y III tienen los significados como se definen en las reivindicaciones 1-9.

13. Un procedimiento para proporcionar inhibidores de PDE10 de la clase de pirrolodihidroisoquinolinas, que comprende las siguientes etapas:

        a.)        seleccionar racionalmente una estructura de un compuesto de la clase de pirrolodihidroisoquinolinas;

        b.)        modificar racionalmente dicha estructura seleccionada, de tal manera que la estructura modificada comprende - como parte de su estructura global - un elemento estructura como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9;

        c.)        sintetizar materialmente un compuesto que tiene dicha estructura modificada, estando de acuerdo la síntesis con el esquema de síntesis según se reivindica en la reivindicación 12.

14. Un procedimiento para proporcionar compuestos según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

        (i)        en una primera alternativa, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII

                con un compuesto de fórmula VII

                para producir un compuesto de fórmula VI

                en la que L es un grupo saliente,

                o, en una segunda alternativa,

                hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula VII

                mediante reacción con agentes enlazantes a través de enlaces de amida

                para producir un compuesto de fórmula VI, en la que L es hidroxilo,

        (ii)        someter el compuesto resultante de fórmula VI a una ciclocondensación para producir un compuesto de fórmula IV

                y

        (iii)        convertir el compuesto de fórmula IV, ya sea con un aldehído y un compuesto de fórmula III

                o con un nitroalqueno, en un compuesto de fórmula X

                en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 de las formulas X, VIII, VII, VI, IV y III tienen los significados como se definen en las reivindicaciones 1-9.