DERIVADOS DE N-HETEROARIL-CARBOXAMIDAS TRICICLICAS QUE CONTIENEN UN RESTO BENCIMIDAZOL, SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA.

Compuesto que responde a la fórmula general (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2007/000183.

Solicitante: SANOFI-AVENTIS.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 174 AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.

Inventor/es: EVANNO, YANNICK, DUBOIS, LAURENT, EVEN, LUC, GILLE, CATHERINE, MACHNIK, DAVID, RAKOTOARISOA,NATHALIE, MALANDA,ANDRE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 7 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4188 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con heterocidos, p. ej. biotina, sorbinil.
  • A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D235/02 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Fragmento de la descripción:

Derivados de N-heteroaril-carboxamidas tricíclicas que contienen un resto bencimidazol, su preparación y su aplicación en terapéutica.

La invención se refiere a derivados de N-heteroaril-carboxamidas tricíclicas que contienen un resto benzimidazol, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.

La invención tiene como objetivo compuestos derivados de N-heteroaril-carboxamidas tricíclicos que contienen un resto bencimidazol, que presentan actividad antagonista o agonista in vitro e in vivo para los receptores de los tipos TRPV1 (o VR1).

Las solicitudes de patente internacionales WO 2005/028445, WO 2005/05798 y EP 1535922 describen compuestos capaces de unirse a los receptores VR1.

La invención tiene como objetivo compuestos que responden a la fórmula (I)


en la que:

A junto con el enlace C-N del resto de bencimidazol al que está condensado, representa un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 4 a 7 eslabones, que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S o N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
P representa un heterociclo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 eslabones, que comprende de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre N, O y; estando P unido al grupo -C(Y)- por un átomo de carbono;
con la condición de que cuando A represente un heterociclo saturado de 7 eslabones, P sea diferente del grupo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxano, grupo 1-benzopiran-2-ona, grupo isoindol;
R1 representa de uno a cuatro átomos o grupos, iguales o diferentes elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, ariloxi-alquilo(C1-C6), heteroariloxi-alquilo(C1-C6), aril-alquilenoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquilenoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C6), ariltio-alquilo(C1-C6), heteroariltio-alquilo(C1-C6), aril-alquilen(C1-C3)-tio-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquilen(C1-C3)-tio-alquilo(C1-C6), alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilenoxi(C1-C3), fluoroalcoxi C1-C6, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo C1-C6, cicloalquiltio C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-tio, -S(O)-alquil(C1-C6), -S(O)-cicloalquilo(C3-C7), -S(O)-alquilen(C1-C3)-cicloalquilo(C3-C7), alquil(C1-C6)-S(O)2-, fluoroalquil(C1-C6)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-S(O)2-, SO2NR4R5, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(O)-alquileno(C1-C3), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C1-C5), heteroaril-alquileno(C1-C5), ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio;
estando dichos grupos heteroarilo o arilo de R1 opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R9, iguales o diferentes entre sí;
con la condición de que cuando R1 esté unido a un átomo de nitrógeno de P, entonces R1 sea diferente de un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, ciano, nitro, SF5, NR4R5, tioalquilo C1-C6, tioarilo, tioheteroarilo, alcoxi C1-C6, ariloxi, heteroariloxi, -NR6COR7 y NR6SO2R8;
Y representa un átomo de oxígeno o azufre;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
R3 representa de 1 a 3 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilenoxi(C1-C3), cuando R3 está en un átomo de carbono;
o
R3 representa de 1 a 2 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, aril-C(O)-, alquil(C1-C6)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-C(O)-, fluoroalquil(C1-C6)-C(O)-, aril-S(O)2-, alquil(C1-C6)-S(O)2-, fluoroalquil(C1-C6)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)- S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-S(O)2-, alquil(C1-C6)-O-C(O)-, aril-alquil(C1-C3)-O-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-O-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-O-C(O)-, fluoroalquil(C1-C6)-O-C(O)-, aril-O-C(O)-, heteroaril-O-C(O)-, cuando R3 está en un átomo de nitrógeno;
R4 y R5, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), aril-alquileno(C1-C5) o arilo;
o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando el grupo NR4R5 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3), aril-alquilen(C1-C6), arilo, heteroarilo, aril-S(O)2-, alquil(C1-C6)-S(O)2-, fluoroalquil(C1-C6)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-S(O)2-, aril-C(O)-, alquil(C1-C6)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-C(O)-, fluoroalquil(C1-C6)-C(O)-, hidroxilo, alquiloxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, ariloxi-alquileno(C1-C6), ariloxi, heteroariloxi-alquileno(C1-C6), heteroariloxi;
R6 y R7, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7,...

 

Reivindicaciones:

1. Compuesto que responde a la fórmula general (I)


en la que:

A junto con el enlace C-N del resto de bencimidazol al que está condensado, representa un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 4 a 7 eslabones, que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S o N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
P representa un heterociclo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 eslabones, que comprende de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; estando P unido al grupo -C(Y)- por un átomo de carbono;
con la condición de que cuando A represente un heterociclo saturado de 7 eslabones, P sea diferente del grupo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxano, grupo 1-benzopiran-2-ona, grupo isoindol;
R1 representa de uno a cuatro átomos o grupos, iguales o diferentes elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, ariloxi-alquilo(C1-C6), heteroariloxi-alquilo(C1-C6), aril-alquilenoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquilenoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C6), ariltio-alquilo(C1-C6), heteroariltio-alquilo(C1-C6), aril-alquilen(C1-C3)-tio-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquilen(C1-C3)-tio-alquilo(C1-C6), alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilenoxi(C1-C3), fluoroalcoxi C1-C6, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo C1-C6, cicloalquiltio C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-tio, -S(O)-alquil(C1-C6), -S(O)-cicloalquilo(C3-C7), -S(O)-alquilen(C1-C3)-cicloalquilo(C3-C7), alquil(C1-C6)-S(O)2-, fluoroalquil(C1-C6)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-S(O)2-, SO2NR4R5, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(O)-alquileno(C1-C3), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C1-C5), heteroaril-alquileno(C1-C5), ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio;
estando dichos grupos heteroarilo o arilo de R1 opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R9, iguales o diferentes entre sí;
con la condición de que cuando R1 esté unido a un átomo de nitrógeno de P, entonces R1 sea diferente de un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, ciano, nitro, SF5, NR4R5, tioalquilo C1-C6, tioarilo, tioheteroarilo, alcoxi C1-C6, ariloxi, heteroariloxi, -NR6COR7 y NR6SO2R8;
Y representa un átomo de oxígeno o azufre;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
R3 representa de 1 a 3 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilenoxi(C1-C3), cuando R3 está en un átomo de carbono;
o
R3 representa de 1 a 2 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, aril-C(O)-, alquil(C1-C6)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-C(O)-, fluoroalquil(C1-C6)-C(O)-, aril-S(O)2-, alquil(C1-C6)-S(O)2-, fluoroalquil(C1-C6)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)- S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-S(O)2-, alquil(C1-C6)-O-C(O)-, aril-alquil(C1-C3)-O-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-O-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-O-C(O)-, fluoroalquil(C1-C6)-O-C(O)-, aril-O-C(O)-, heteroaril-O-C(O)-, cuando R3 está en un átomo de nitrógeno;
R4 y R5, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), aril-alquileno(C1-C5) o arilo;
o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando el grupo NR4R5 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3), aril-alquilen(C1-C6), arilo, heteroarilo, aril-S(O)2-, alquil(C1-C6)-S(O)2-, fluoroalquil(C1-C6)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-S(O)2-, aril-C(O)-, alquil(C1-C6)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-C(O)-, fluoroalquil(C1-C6)-C(O)-, hidroxilo, alquiloxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, ariloxi-alquileno(C1-C6), ariloxi, heteroariloxi-alquileno(C1-C6), heteroariloxi;
R6 y R7, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), aril-alquileno(C1-C6) o arilo;
o R6 y R7 forman juntos una lactama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrógeno y el grupo C(O) a los que están unidos;
R8 representa un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), aril-alquileno(C1-C6) o arilo;
o R6 y R8 forman juntos una sultama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrógeno y el grupo S(O)2 a los que están unidos;
R9 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-alquileno(C1-C3), arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-alquileno(C1-C3).

el o los átomos de azufre del heterociclo A pueden estar en forma oxidada (S(O) o S(O)2);

el o los átomos de nitrógeno pueden estar en forma oxidada (N-óxido);

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

quedando excluida la 2-(2-clorofenil)-1,3-dioxo-N-(7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino[1,2-a]benzimidazol-3-il)isoindolina-5-carboxamida.

2. Compuesto de la invención según la reivindicación 1, caracterizado porque responde a la fórmula general (II):


en la que

X representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; siendo dichos X iguales o diferentes entre sí, y siendo el número de X = N no superior a 2;

R1, R2, R3, Y y A son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, pudiendo estar R1 unido al resto de 6 elementos o de 5 elementos del biciclo.

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

3. Compuesto de la invención según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque responde a la fórmula general (III):


en la que:

R1a representa uno o varios átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-S(O)2-, NR4R5, nitro;
R1b representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, heteroariloxi-alquil(C1-C6), aril-alquilenoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C6), R4R5NC(O)-alquileno(C1-C3), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C1-C6) o heteroaril-alquileno(C1-C5);
estando dichos grupos heteroarilo o arilo de R1b opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R9, iguales o diferentes entre sí;
R9 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, NR4R5, ariltio, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, nitro, ciano, R4R5N-alquileno(C1-C3);
R2, R3, R4, R5, A, X e Y son como se definen en la fórmula general (II) según la reivindicación 2;

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

4. Compuesto de la invención según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque responde a la fórmula general (IV):


en la que W es un heterociclo tricíclico o un heteroarilo tricíclico elegido entre:



R1, R2, R3, P e Y son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1;

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

5. Compuesto de la invención según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque responde a la fórmula general (V):


en la que:

R1, R2, R3, A y P son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1;

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

6. Compuesto de la invención según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general (V):


en la que:

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
R3 representa de 1 a 3 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o hidroxilo, cuando R3 está en un átomo de carbono;
o
R3 representa de 1 a 2 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-O-C(O)-, aril-alquil(C1-C3)-O-C(O)-, cuando R3 está en un átomo de nitrógeno;
R1, A y P son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1;

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

7. Compuesto de la invención según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque responde a la fórmula general (V):


en la que:

A junto con el enlace C-N del resto de bencimidazol al que está condensado, representa un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S o N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
R1, R2, R3, y P son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1; en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

8. Compuesto de la invención según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque responde a la fórmula general (Va):


en la que

A junto con el enlace C-N del resto de bencimidazol al que está condensado, representa un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre O, S o N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
X representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; siendo dichos X iguales o diferentes entre sí, y siendo el número de X = N no superior a 1;
R1a representa uno o varios átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-S(O)2-, NR4R5, nitro;
R1b representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, heteroariloxi-alquil(C1-C6), aril-alquilenoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C6), R4R5NC(O)-alquileno(C1-C3), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C1-C6) o heteroaril-alquileno(C1-C6);
estando dichos grupos heteroarilo o arilo de R1b opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R9, iguales o diferentes entre sí;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo o grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o hidroxilo, cuando R3 está en un átomo de carbono;
o
R3 representa un átomo o grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-O-C(O)-, cuando R3 está en un átomo de nitrógeno;
R4 y R5, representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo C1-C6;
o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo pirrolidina o morfolina;
R9 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, NR4R5, ariltio, estando dichos grupos arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo C1-C6;

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

9. Compuesto de la invención según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque responde a la fórmula general (I), en la que a la vez R1 y/o R2 y/o R3, y/o A, y/o P y/o Y son como se definen en las reivindicaciones 1 a 8;

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (VI):


en la que P, R1 e Y son como se definen en la fórmula general (I), según la reivindicación 1 y B representa un grupo alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilenoxi(C1-C3), aril-alquilenoxi(C1-C3), con un amiduro del compuesto de fórmula general (VII):


en la que A, R2 y R3 son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, a reflujo de un disolvente, preparándose el amiduro del compuesto de fórmula general (VII) por acción previa de trimetilaluminio en las aminas de fórmula general (VII).

11. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se transforma un compuesto de fórmula general (VI):


en la que P, R1 y Y son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, y B representa un grupo hidroxilo, en cloruro de ácido por acción del cloruro de tionilo a reflujo de un disolvente, y porque se hace reaccionar en presencia de una base el compuesto de fórmula general (VI) obtenido, en la que P, R1 e Y son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un átomo de cloro, con el compuesto de fórmula general (VII):


en la que A, R2 y R3 son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1;

o bien porque se lleva a cabo la reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula general (VI) en la que P, R1 e Y son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un grupo hidroxilo, y el compuesto de fórmula general (VII) en la que A, R2 y R3 son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento y de una base, en un disolvente.

12. Compuesto de fórmula general (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIIe), (VIIf), (VIIg), (VIIh), (VIIi), (VIIj), (VIIk), (VIIl), (VIIm), (VIIn):


13. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).

14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para preparar un medicamento destinado a prevenir o tratar patologías en las que están implicados los receptores de tipo TRPV1.

16. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para preparar un medicamento destinado a prevenir o tratar el dolor, inflamación, trastornos metabólicos, trastornos urológicos, trastornos ginecológicos, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, psoriasis, pruritos, irritaciones dérmicas, de los ojos o mucosas, herpes, zona, esclerosis en placas y depresión.


 

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