DERIVADOS DE N-(HETEROARIL)-1H-INDOL-2-CARBOXAMIDAS Y SU UTILIZACION COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR VANILOIDE TRPV1.

Compuesto que responde a la fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2006/000008.

Solicitante: SANOFI-AVENTIS.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 174, AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.

Inventor/es: EVANNO, YANNICK, DUBOIS, LAURENT, MALANDA,ANDRE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 10 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D209/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/33 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos heterocíclicos.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D209/42 C07D 209/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Derivados de N-(heteroaril)-1H-indol-2-carboxamidas y su utilización como ligandos del receptor vaniloide TRPV1.

La invención tiene por objeto compuestos derivados de N-(heteroaril)-1H-indol-2-carboxamidas, que presentan una actividad antagonista o agonista in vitro e in vivo para los receptores de tipo TRPV1 (o VR1).

Un primer objeto de la invención se refiere a los compuestos que responden a la fórmula general (I) a continuación.

Otro objetivo de la invención se refiere a procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula general (I).

Otro objeto de la invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula general (I) principalmente en medicamentos o en composiciones farmacéuticas.

Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):


en la que:

n es igual a 0, 1, 2 ó 3;

X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, tioalquilo C1-C6, -S(O)-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 o arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegido entre un halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, nitro o ciano;

R1 y R2, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3 o arilo; o formando juntos R1 y R2, con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3 o arilo;

R3 y R4 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o arilo;

R5 representa un grupo alquilo C1-C6 o arilo;

W representa un grupo bicíclico condensado de fórmula:


unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1, 2, 3 ó 4;

A representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N;

estando el o los átomos de carbono de A eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, arilo, aril-alquileno C1-C6, oxo o tio;

estando el o los átomos de nitrógeno de A eventualmente sustituidos con R6 cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R7 en los otros casos;

R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, aril-[alquileno C1-C6] o arilo;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, [cicloalquil C3-C7]alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, aril-[alquileno C1-C6], [alquil C1-C6]C(O)-, [cicloalquil C3-C7]-[alquilen C1-C3](CO)-, [fluoroalquil C1-C6]C(O)-, [cicloalquil C3-C7]C(O)-, aril-C(O)-, aril-[alquileno C1-C6]-C(O)-, [alquil C1-C6]S(O)2-, fluoro[alquil C1-C6]S(O)2-, [cicloalquil C3-C7]S(O)2-, [cicloalquil C3-C7][alquilen C1-C3]S(O)2-, aril-S(O)2- o aril-[alquileno C1-C6]-S(O)2- o arilo, y

W es diferente de indolilo.

En los compuestos de fórmula general (I):

• el o los átomos de azufre del heterociclo A pueden estar en forma oxidada (S(O) o S(O)2);
• el o los átomos de nitrógeno del heterociclo A pueden estar en forma oxidada (N-óxido).

Entre los compuestos de fórmula general (I) objetos de la invención, un primer sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos en los que n es igual a 0 ó 1.

Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que X1, X2; X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, más particularmente un flúor, o un grupo alquilo-C1-C6; más particularmente un metilo, o un grupo fluooroalquilo-C1-C6, más particularmente un CF3, o un grupo alcoxi-C1-C6, más particularmente un metoxi.

Entre los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que W se elige entre los grupos indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, dihidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo; isoquinoleinilo, dihidroisoquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, dihidrobenzotiazinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroftalazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidrobenz[b]azepinilo, tetrahidrobenz[c] azepinilo, tetrahidrobenz[d]azepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepinilo o tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinilo; estando el o los átomos de carbono y/o de nitrógeno de dicho grupo W eventualmente sustituidos como se ha definido en la fórmula general (I).

Entre los compuestos del tercer sub-grupo, un cuarto sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos en los que W se elige entre los grupos isoquinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzofuranilo, indolinilo, benzoxazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, quinoxalinilo; estando el o los átomos de carbono de dicho grupo W eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un grupo oxo, alquilo C1-C6, más particularmente metilo o etilo, o arilo, más particularmente...

 

Reivindicaciones:

1. Compuesto que responde a la fórmula (I)


en la que:

n es igual a 0, 1, 2 ó 3;

X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, tioalquilo C1-C6, -S(O)-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 o arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegido entre un halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, nitro o ciano;

R1 y R2, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3 o arilo; o formando juntos R1 y R2, con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3 o arilo;

R3 y R4 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o arilo;

R5 representa un grupo alquilo C1-C6 o arilo;

W representa un grupo bicíclico condensado de fórmula:


unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1, 2, 3 ó 4;

A representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N;

estando el o los átomos de carbono de A eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, arilo, aril-alquileno C1-C6, oxo o tio;

estando el o los átomos de nitrógeno de A eventualmente sustituidos con R6 cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R7 en los otros casos;

R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, aril-[alquileno C1-C6] o arilo;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, [cicloalquil C3-C7]alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, aril-[alquileno C1-C6], [alquil C1-C6]C(O)-, [cicloalquil C3-C7]-[alquilen C1-C3](CO)-, [fluoroalquil C1-C6]C(O)-, [cicloalquil C3-C7]C(O)-, aril-C(O)-, aril-[alquileno C1-C6]-C(O)-, [alquil C1-C6]S(O)2-, fluoro[alquil C1-C6]S(O)2-, [cicloalquil C3-C7]S(O)2-, [cicloalquil C3-C7][alquilen C1-C3]S(O)2-, aril-S(O)2- o aril-[alquileno C1-C6]-S(O)2- o arilo, y

W es diferente de indolilo;

pudiendo estar el o los átomos de azufre del heterociclo A en forma oxidada;

pudiendo estar el o los átomos de nitrógeno del heterociclo A en forma oxidada;

en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque n es igual a 0 ó 1, en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque W se elige entre los grupos indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, dihidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, dihidroisoquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, dihidrobenzotiazinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroftalazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidrobenz[b]azepinilo, tetrahidrobenz[c]azepinilo, tetrahidrobenz[d]azepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepinilo o tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinilo; estando el o los átomos de carbono y/o de nitrógeno de dicho grupo W eventualmente sustituidos como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1; en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 4, caracterizado porque W se elige entre los grupos isoquinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzofuranilo, indolinilo, benzoxazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, quinoxalinilo; estando el o los átomos de carbono de dicho grupo W eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un grupo oxo, alquilo C1-C6 o arilo, tal como se han definido en la fórmula general (I) en relación con A; y/o

estando el o los átomos de nitrógeno de dicho grupo W eventualmente sustituidos con R6 cuando el nitrógeno está adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R7 en los otros casos, siendo R6 y R7 tal como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 en relación con A,

con R6 que representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6,

con R7 que representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o un alquil C1-C6 -S(O)2-;

en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, elegido entre:

N-(isoquinolein-5-il)-5-fluoro-1-[(3-trifluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-1-((3-5-dimetil)fenil)-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-metil-3-oxo-2H-benzoxazin-7-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-metil-3-oxo-2H-benzoxazin-6-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-oxo-3,4-dihidroquinolein-7-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(benzofuran-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-indolin-5-ilo)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2,3-dihidrobenzoxazin-6-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(3-oxo-2H-benzoxazin-7-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-indolin-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(isoquinolein-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolein-8-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(benzoxazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-metil-benzoxazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-oxo-3,4-dihidroquinolein-7-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(benzofuran-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2,3-dihidrobenzoxazin-6-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(3-oxo-2H-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-oxo-indolin-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-bencimidazol-6-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(benzotiazol-6-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-metil-benzoxazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metilsulfonil-indolin-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(isoquinolein-6-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-bencimidazol-4-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1H-benzotriazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(quinolein-6-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metil-indazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-metil-benzoxazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(benzotiazol-6-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-oxo-3,4-dihidroquinolein-7-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-oxo-indolin-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1H-benzotriazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1-metilsulfonil-indolin-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(1,2-dimetil-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-etil-benzoxazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-fenil-benzoxazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(quinoxalin-6-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(quinolein-7-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(isoquinolein-7-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-metilbencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-oxo-3,4-dihidroquinolein-7-il)-6-metoxi-1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida et

N-(1-metilbencimidazol-6-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indol-2-carboxamida.

7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)


en la que X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y n son tal como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un grupo alcoxi C1-C4,

con un amiduro del compuesto de la fórmula general (V)


en la que W es tal como se define en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, a reflujo de un disolvente, estando preparado el amiduro del compuesto de fórmula general (V) por acción previa del trimetilaluminio sobre los compuestos de fórmula general (V).

8. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se transforma un compuesto de fórmula general (IV)


en la que X1, X2, X3. en la que X4, X2, X3, X4, Y y n son como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y B representa un grupo hidroxi,

en cloruro de ácido por acción del cloruro de tionilo a reflujo de un disolvente,

luego porque se hace reaccionar, en presencia de una base, el compuesto de la fórmula general (IV) obtenido, en la que X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y n son tal como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un átomo de cloro, con el compuesto de la fórmula general (V),


en la que W es tal como se define en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, o bien por que se efectúa una reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula general (IV) en la que X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z6 y n son tal como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un grupo hidroxi,

y el compuesto de la fórmula general (V), en la que W es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento y de una base, en un disolvente.

9. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).

10. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Utilización de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar las patologías en las que están implicados los receptores de tipo TRPV1.

12. Utilización de un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de medicamento destinado a prevenir o a tratar el dolor y la inflamación, los trastornos urológicos, los trastornos ginecológicos, los trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, la psoriasis, la pruritis, las irritaciones dérmicas, de los ojos o de las mucosas, el herpes, el zona.

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 12, caracterizada por que el dolor y la inflamación son de naturaleza crónica, neuropática (traumática, diabética, metabólica, infecciosa, tóxica, inducida por un tratamiento anticancerigeno o hiatrógeno), (osteo-) artrítica, reumática, o bien de tipo fibromialgias, dolor de espalda, dolor asociado al cáncer, neuralgia facial, cefaleas, migraña, dolor dental, quemaduras, golpes de sol, mordeduras o picaduras, neuralgia posherpética, dolor muscular, compresión nerviosa (central y/o periférica), traumatismos de la médula y/o del cerebro, isquemia (de la médula y/o del cerebro, neurodegeneración, accidentes vasculares hemorrágicas (de la médula y/o del cerebro), dolor posterior al ataque.

14. Utilización de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 12, caracterizada por que los trastornos urológicos se eligen entre la hiperactividad de la vejiga, la hiperrreflexia vesical, la inestabilidad vesical, la incontinencia la micción de urgencia, la incontinencia urinaria, la cistitis, el cólico nefrítico, la hipersensibilidad pélvica y el dolor pélvico.

15. Utilización de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 12, caracterizado por que los trastornos ginecológicos se eligen entre la vulvodinia, los dolores asociados a las salpingitis, a las dismenorreas.

16. Utilización de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 12, caracterizada por que los trastornos gastrointestinales se eligen entre el trastorno del reflejo gastroesofágico, la úlcera de estómago, la úlcera de duodeno, la dispepsia funcional, la colitis, la IBS, la enfermedad de Crohn, la pancreatitis, la esofagitis, el cólico hepático.

17. Utilización de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 12, caracterizada por que los trastornos respiratorios se eligen entre el asma, la tos, la COPD, la broncoconstricción y los trastornos inflamatorios.


 

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