DERIVADOS DE ISOXAZOLINA HETEROCICLICOS CONDENSADOS Y SU USO COMO ANTIDEPRESIVOS.
Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/050377.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.
Inventor/es: BAKKER, MARGARETHA, HENRICA, MARIA, BARTOLOME-NEBREDA,JOSE,M. JOHNSON&JOHNSON PHARM, ANDRES-GIL,JOSE I.,JOHNSON & JOHNSON PHARMACEUTICAL RESEARCH & DVT DIVISION OF JANSSEN-CILAG S.A, ALCAZAR-VACA,MANUEL J.,JOHNSON&JOHNSON PHARMAC, FERNANDEZ-GADEA,FRANCISCO J.,JOHNSON&JOHNSON PH, MEGENS,ANTONIUS A.H.P.,JANSEN PHARMACEUTICA N.V.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 27 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D498/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/42 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxazoles.
- A61P25/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Medicamentos contra el Parkinson.
- A61P25/18 A61P 25/00 […] › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
- A61P25/22 A61P 25/00 […] › Anxiolíticos.
- A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
- C07D498/12 C07D 498/00 […] › en los que el sistema condensado contiene tres heterociclos.
Clasificación antigua:
- A61K31/42 A61K 31/00 […] › Oxazoles.
- A61P25/16 A61P 25/00 […] › Medicamentos contra el Parkinson.
- A61P25/18 A61P 25/00 […] › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
- A61P25/22 A61P 25/00 […] › Anxiolíticos.
- A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
- C07D498/12 C07D 498/00 […] › en los que el sistema condensado contiene tres heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Derivados de isoxazolina heterocíclicos condensados y su uso como antidepresivos.
La invención se refiere a derivados de isoxazolina heterocíclicos condensados, de modo más particular derivados de tetrahidropiranoisoxazol, hexahidroisoxazolopiridina, tetrahidrotiopiranoisoxazol y hexahidrobenzoisoxazol condensados a un sistema de anillos heterocíclico por el anillo de seis miembros del resto bicíclico y procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamento, en particular para tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal que incluyen anorexia nerviosa y bulimia.
La invención se refiere también a una nueva combinación de dichos derivados de isoxazolina heterocíclicos condensados con antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-Parkinson.
Derivados de tetrahidronaftaleno e indano que exhiben actividad antidepresiva se conocen por EP-361.577 B1. Estos compuestos son bloqueantes típicos de la reabsorción de monoaminas con actividad adicional antagonista de los adrenoceptores a2 y exhiben actividad antidepresiva sin ser sedantes.
Los problemas asociados con los compuestos de acuerdo con el estado de la técnica radican en que los compuestos causan efectos secundarios considerables, tales como náusea, excitación, un ritmo cardíaco incrementado, y una función sexual reducida. Adicionalmente, es necesario largo tiempo, en particular 3-4 semanas, antes de iniciarse la respuesta.
El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos para el tratamiento de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, esquizofrenia y trastornos del peso corporal, en particular compuestos que no exhiben las desventajas arriba mencionadas.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoxazolina de acuerdo con la fórmula general (I)
las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en donde:
cada R1 se selecciona, independientemente unos de otros, del grupo de hidrógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo y, únicamente cuando R1 está unido a un átomo N, se selecciona ulteriormente del grupo de alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- y dialquilaminocarbonilo;
a y b son centros asimétricos;
(CH2)m es una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero comprendido entre 1 y 4;
cada R8 se selecciona, con independencia unos de otros, del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo;
en donde:
R4 y R5 se seleccionan cada uno, independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, bifenilo, halo y ciano; o
R4 y R5 pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -R4-R5- seleccionado del grupo de -CH2-, =CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S, -CH2N(-alquil)-, -N(-alquil)CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH=N-, -N=CH-, -CH2O- y -OCH2-;
cada R6 se selecciona, independientemente uno de otro, del grupo constituido por hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxi, Ar-oxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono- y di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono- y di(alquil)aminocarbonilo, mono- y di(alquil)amino-carboniloxi, mono- y di(alquil)aminoalquiloxi; o
dos radicales R6 vecinales pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -R6-R6- seleccionado del grupo de -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-C(=O)-, -C(=O)-CH2-O-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH- CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=O)-, -C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-C(=O)-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2- y
Preferiblemente, la invención se refiere a aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en donde X = O; m = 1; B es un radical de acuerdo con la fórmula (B-a) o (B-b), Pir es un radical de acuerdo con la fórmula (IIa) en donde...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)
las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en donde:
cada R1 se selecciona, independientemente unos de otros, del grupo de hidrógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo y, únicamente cuando R1 está unido a un átomo N, se selecciona ulteriormente del grupo de alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- y dialquilaminocarbonilo;
a y b son centros asimétricos;
(CH2)m es una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero comprendido entre 1 y 4;
cada R8 se selecciona, con independencia unos de otros, del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo;
en donde:
R4 y R5 se seleccionan cada uno, independientemente uno de otro, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, bifenilo, halo y ciano; o
R4 y R5 pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -R4-R5- seleccionado del grupo de -CH2-, =CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S, -CH2N(-alquil)-, -N(-alquil)CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH=N-, -N=CH-, -CH2O- y -OCH2-;
cada R6 se selecciona, independientemente uno de otro, del grupo constituido por hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxi, Ar-oxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono- y di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono- y di(alquil)aminocarbonilo, mono- y di(alquil)amino-carboniloxi, mono- y di(alquil)-aminoalquiloxi; o
dos radicales R6 vecinales pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -R6-R6- seleccionado del grupo de -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-C(=O)-, -C(=O)-CH2-O-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH- CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=O)-, -C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-C(=O)-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2- y
alquil representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X = O; m = 1; B es un radical de acuerdo con la fórmula (B-a) o (B-b), Pir es un radical de acuerdo con la fórmula (IIa) en donde n = 0; R3 es un radical de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc) en donde d es un enlace doble mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquilo)-; A es un anillo fenilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 y R16 son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno o halo y p = 1.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Het se selecciona del grupo de piridinilo, tienilo y pirrolilo, estando cada radical sustituido opcionalmente en un átomo N con un radical seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y alquiloxialquilcarbonilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como medicamento.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para tratar depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.
6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
7. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-Parkinson.
9. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento destinado a mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción en el tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o secuencial de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más compuestos adicionales seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-Parkinson.
11. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos anti-Parkinson y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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