Derivado de indol caracterizado porque se selecciona entre:

(i) los compuestos de fórmula:

Derivados de indol activadores de los PPAR.

La presente invención se refiere a compuestos indólicos, a su procedimiento de fabricación así como a su utilización en terapéutica para la prevención o el tratamiento de patologías que implican una disfunción de los receptores nucleares de tipo PPAR.

Técnica anterior

En terapéutica, se sabe que las enfermedades del sistema cardiovascular son un factor de riesgo importante para la salud. Frecuentemente, estas enfermedades son consecuencia de un alto índice de colesterol o triglicéridos, y es importante, por lo tanto, mantener estos índices por debajo de los valores actualmente aceptados por la profesión médica.

En el caso del colesterol, es necesario en particular evaluar las cantidades de colesterol vinculadas a las diferentes lipoproteínas, para adaptar los tratamientos para eliminar el colesterol vinculado a las LDL. Entre las familias de compuestos utilizados para regular estos parámetros se conocen las estatinas, que son inhibidores de la HMG CoA reductasa, y que permiten esencialmente tratar los índices demasiado elevados de LDL-colesterol, y los compuestos de la familia de los fibratos, que actúan activando los receptores nucleares PPARa (receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas), y que permiten rebajar los índices de triglicéridos y de colesterol.

El estudio de los receptores nucleares PPAR ha conducido a la identificación de 3 subtipos denominados PPARa, PPAR? y PPARd. Al unirse a ciertos fragmentos del ADN, estos diferentes receptores regulan la expresión de genes diana que codifican proteínas que intervienen en los mecanismos de regulación del metabolismo lipídico.

De esta manera:

- El PPARa se expresa esencialmente en el hígado y está implicado en el catabolismo de los ácidos grasos regulando la ß- y la ?-oxidación;

- El PPARd se expresa de forma ubicua, pero está presente principalmente a nivel de los riñones, músculos esqueléticos, corazón e intestino.

Como los otros receptores de tipo PPAR, el PPARd forma un heterodímero con RXR (receptor de retinoide X) y entonces es capaz de unirse a ciertos elementos de los genes diana del núcleo y controlar los factores de transcripción. Entre los diferentes estudios dedicados a este receptor nuclear, se ha demostrado por ejemplo que la activación del PPARd hace posible aumentar el índice de HDL-colesterol en el ratón db/db (FEBS Letters (2000), 473, 333-336), y el mono resus obeso dependiente de insulina, y favorece la efusión del colesterol por medio de Apo A1 en células THP-1 humanas (Proc. Nat. Ac. Sci. USA (2001), 98, 5306-5311).

Como resultado del estudio de estos diferentes receptores nucleares, parece que los compuestos que son capaces de activar cualquiera de los receptores, PPARa o PPARd, o estos dos receptores simultáneamente, podrían presentar un perfil farmacológico extremadamente interesante para el tratamiento de patologías tales como hiperlipidemias, hipercolesterolemias así como las diversas enfermedades del sistema cardiovascular que son consecuencia de un síndrome metabólico.

Entre los documentos de la técnica anterior que mencionan dichos compuestos se conocen, por ejemplo, el documento WO 97/28149, que describe agonistas de los receptores PPARd, el documento WO 01/60807, que describe agonistas de receptores PPARa, o también los documentos WO 05/009958 y WO 06/060535, que proponen compuestos de indol activos sobre los receptores PPAR.

También se mencionarán los documentos WO 02/071827 y Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 (11) p. 2759-2763 (06/2004), que describen derivados moduladores de receptores RXR y su utilización en terapéutica tratar patologías implicadas en el síndrome metabólico.

Por otro lado, se han descrito en la técnica anterior diversos compuestos indólicos. De esta manera:

- los documentos WO 00/46196 y WO 99/07678 describen compuestos derivados del ácido indol-2-carboxílico pos su actividad antiinflamatoria;

- el documento WO 98/41092 describe derivados de indol-2-carboxamida activos contra el dolor.

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a compuestos derivados de indol que son activadores de los PPAR y se seleccionan entre:

i) los compuestos de fórmula:

en la que:

R_a y R_b, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C₁-C₆, CF₃, CN, CO-R₂ u OR₂, o un grupo fenilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de C₁-C₄ o CF₃;

R₂ representa un grupo alquilo de C₁-C₄, CF₃, o fenilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de C₁-C₄ o CF₃;

R₃ y R₄ representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C₁-C₄;

R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C₁-C₃;

n = 1, 2 ó 3;

X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre;

Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o benzoxazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo de C₁-C₆, fenilo, CF₃, CN, CO-R₂, OR₂, SR₂, NH-COR₂, morfolinilo, amino y 4-morfolinsulfonilo;

ii) sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente en la que se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

- al menos uno de R_a y R_b es diferente de un átomo de hidrógeno;

- Ar representa un grupo fenilo o heteroaromático nitrogenado, seleccionado entre los grupos quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo y benzoxazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo de C₁-C₆, CF₃, CN, CO-R₂, OR₂, SR₂, NH-COR₂, morfolinilo, amino o 4-morfolinsulfonilo;

n es igual a 1 ó 2.

Una primera familia particular de compuestos de acuerdo con la invención está constituida por los compuestos de fórmula (I) en la que X representa un átomo de oxígeno y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Una segunda familia particular de compuestos de acuerdo con la invención está constituida por los compuestos de fórmula I en la que X representa un enlace sencillo y al menos uno de R₃ y R₄ representa un grupo alquilo de C₁-C₄, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Una tercera familia particular de compuestos de acuerdo con la invención está constituida por los compuestos de fórmula I en la que X representa un enlace sencillo, R₃ y R₄ representan un átomo de hidrógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con un segundo aspecto, la invención se refiere a los compuestos anteriormente mencionados para su utilización como sustancias farmacológicamente activas, así como a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Además, la invención se refiere a la utilización de al menos un compuesto...

1. Derivado de indol caracterizado porque se selecciona entre:

(i) los compuestos de fórmula:

en la que:

R_a y R_b, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica, CF₃, CN, CO-R₂ u OR₂, o un grupo fenilo sustituido opcionalmente por una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica o CF₃;

R₂ representa una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificada o cíclica, CF₃, o fenilo sustituido opcionalmente por una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica o CF₃;

R₃ y R₄ representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica;

R representa un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica;

n = 1, 2 ó 3;

X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre;

Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o benzoxazolilo, sustituidos opcionalmente por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados entre átomos de halógeno, cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificadas o cíclicas, fenilo, CF₃, CN, CO-R₂, OR₂, SR₂, NH-COR₂, morfolinilo, amino o 4-morfolinsulfonilo;

así como

éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]-1H-indol-2-butanoico

éster metílico del ácido 1[(4-amino-3-nitrofenil)sulfonil]-5-cloro-1H-indol-2-butanoico

(ii) sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de los sustituyentes R_a y R_b no es un átomo de hidrógeno.

3. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ar representa un grupo fenilo o heteroaromático nitrogenado.

4. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque n es igual a 1 ó 2.

5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización como sustancia farmacológicamente activa.

6. Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, obesidad y diabetes.

7. Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción endotelial.

8. Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas, como particularmente enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.

9. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, como sustancia activa.

10. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en:

(a) hacer reaccionar de acuerdo con la reacción de SONOGASHIRA, un compuesto de fórmula:

en la que:

R_a y R_b representan, independientemente cada uno, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica, CF₃, CN, CO-R₂ u OR₂;

R₂ representa cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica, CF₃, o fenilo sustituido opcionalmente por cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica o CF₃;

con un derivado acetilénico de fórmula:

en la que:

n = 1, 2 ó 3;

R₃ y R₄ representan, independientemente cada uno, un átomo de hidrógeno cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica;

R representa cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica;

X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre, en presencia de yoduro cuproso, un catalizador a base de paladio, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio, y una base orgánica, en un disolvente, a una temperatura entre 0ºC y 60ºC, durante de 2 a 24 horas, para obtener el compuesto de fórmula:

en la que:

R_a, R_b, n, X, R₃, R₄ y R conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;

(b) realizar una reducción del grupo "nitro" portado por el compuesto de fórmula IV anterior, por ejemplo por reacción con cloruro estanoso en presencia de etanol, en un disolvente, a una temperatura cercana a la temperatura ambiente y durante de 1 a 24 horas, para obtener la anilina de fórmula:

en la que:

R_a, R_b, n, X, R₃, R₄ y R conservan el mismo significado que en el compuesto de partida;

(c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula:

en la que:

Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo y benzoxazolilo, sustituido opcionalmente por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados entre átomos de halógeno, cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificadas o cíclicas, fenilo, CF₃, CN, CO-R₂, OR₂, SR₂, NH-COR₂, morfolinilo, amino o 4-morfolinsulfonilo,

en presencia de piridina, a temperatura ambiente, durante de 10 a 120 minutos, para obtener el compuesto de fórmula:

en la que:

R_a, R_b, n, X, R₃, R₄, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;

(d) realizar un ciclado del compuesto de fórmula VII, por ejemplo por reacción con acetato de cobre II en un disolvente, a una temperatura cercana a la temperatura de reflujo del disolvente, durante de 4 a 24 horas, para obtener el compuesto de fórmula:

en la que:

R_a, R_b, n, X, R₃, R₄, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;

(e) si es necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de fórmula Ia, para obtener, después del tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de ácido libre:

11. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en:

(a) efectuar una reacción de halogenación, preferentemente una yodación, de una anilina de fórmula:

en la que:

R_a y R_b representan, independientemente cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica, CF₃, CN, CO-R₂ u OR₂;

R₂ representa una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica, CF₃, o fenilo sustituido opcionalmente con una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica o CF₃;

con ayuda de un agente halogenante, tal como por ejemplo dicloroyodato de benciltrimetilamonio, en un disolvente como diclorometano o metanol, a temperatura ambiente, durante de 5 a 24 horas, para obtener el compuesto de fórmula:

en la que:

R_a y R_b conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;

(b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula IX con un derivado acetilénico de fórmula:

en la que:

n = 1, 2 ó 3;

R₃ y R₄ representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica;

R representa una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica;

X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre,

en condiciones análogas a las descritas para la etapa (a) del procedimiento descrito en la reivindicación 10, para obtener el compuesto de fórmula:

en la que:

R_a, R_b, n, X, R₃, R₄ y R conservan el mismo significado que en el compuesto de partida;

(c) ciclar el compuesto de fórmula V anterior en condiciones análogas a las descritas para realizar la etapa (d) del procedimiento descrito en la reivindicación 10, para obtener el compuesto indólico de fórmula:

en la que:

R_a, R_b, n, X, R₃, R₄ y R conservan el mismo significado que en el compuesto de partida;

(d) hacer reaccionar al compuesto de fórmula X anterior con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula:

en la que:

Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o benzoxazolilo, sustituido opcionalmente por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados entre átomos de halógeno, cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificadas o cíclicas, fenilo, CF₃, CN, CO-R₂, OR₂, SR₂, NH-COR₂, morfolinilo, amino o 4-morfolinsulfonilo,

en un disolvente, a temperatura ambiente y durante de 1 a 12 horas, generalmente después de la activación de los compuestos indólicos de fórmula (X) con hidruro de sodio, para obtener el compuesto de fórmula (Ia):

en la que:

R_a, R_b, n, X, R₃, R₄, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;

(e) si es necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción de una base mineral tal como sosa o litina, de acuerdo con modos operatorios bien conocidos por el experto en la materia, para obtener, después del tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de ácido libre:

12. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en:

(a) hacer reaccionar al compuesto de fórmula IX:

en la que:

R_a y R_b representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, o una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica, CF₃, CN, CO-R₂ u OR₂;

R₂ representa una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica, CF₃, o fenilo sustituido opcionalmente por una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica o CF₃,

con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula:

en la que:

Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o benzoxazolilo, sustituido opcionalmente por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados entre átomos de halógeno, cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificadas o cíclicas, fenilo, CF₃, CN, CO-R₂, OR₂, SR₂, NH-COR₂, morfolinilo, amino o 4-morfolinsulfonilo,

en un disolvente, a temperatura ambiente, durante de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto de fórmula:

en la que:

R_a, R_b y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; (b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula XI con un derivado acetilénico de fórmula:

en la que:

n = 1, 2 ó 3;

R₃ y R₄ representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica;

R representa una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica,

X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre,

en condiciones análogas a las descritas para la etapa (a) del procedimiento descrito en la reivindicación 10, para obtener el compuesto de fórmula:

en la que:

R_a, R_b, n, X, R₃, R₄, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;

(c) ciclar el compuesto de fórmula VII anterior en condiciones análogas a las descritas para realizar la etapa (d) del procedimiento descrito en la reivindicación 10, para obtener el compuesto indólico de fórmula:

en la que:

R_a, R_b, n, X, R₃, R₄, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida,

(d) si es necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción de una base mineral tal como sosa o litina, de acuerdo con modos operatorios bien conocidos por el experto en la materia, para obtener, después del tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de ácido libre:

13. Procedimiento de preparación de acuerdo con la reivindicación 12, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque las dos etapas (b) y (c) se realizan en una sola operación.