NUEVOS DERIVADOS DE 5-TIOXILOPIRANOSA.

Nuevo compuesto de tioxilosa, caracterizado porque se selecciona entre:

a) los compuestos de fórmula:

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W07051647FR.

Solicitante: LABORATOIRES FOURNIER SA.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 28, BOULEVARD CLEMENCEAU,21000 DIJON.

Inventor/es: BARBEROUSSE, VERONIQUE, BONDOUX, MICHEL, THOMAS, DIDIER, PEYROU,VINCENT.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 21 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07H1/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › Procesos para la preparación de derivados de azúcar.
  • C07H17/00 C07H […] › Compuestos que contienen radicales heterocíclicos unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido.

Clasificación PCT:

  • A61K31/7032 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › unidos a un poliol, es decir compuestos que tienen varios grupos hidroxilo, libres o esterificados, incluyendo el grupo hidroxilo implicado en el enlace glicosídico, p. ej. monoglucosil-diacilglicéridos, ácido lactobiónico, gangliósidos.
  • C07H1/00 C07H […] › Procesos para la preparación de derivados de azúcar.
  • C07H17/00 C07H […] › Compuestos que contienen radicales heterocíclicos unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido.

Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de 5-tioxilopiranosa.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 5-tioxilosa, preferentemente derivados de tipo 5-tioxilopiranosa, así como a su procedimiento de preparación y a su utilización como principio activo de medicamentos, en particular para el tratamiento o la prevención de trombosis.

Técnica anterior

Ya se conocen los derivados de D-xilosa, por ejemplo a través de los documentos EP 051 023 B1, US 4 877 808, EP 421 829 B1 y WO 05/030 785 o a través de la publicación J. Med. Chem. Vol. 36 nº 7, p 898-903. Estos compuestos conocidos se recomiendan para la reducción de los riesgos de trombosis venosa en seres humanos. El mecanismo de acción de estos compuestos parece ser un efecto sobre los glicosaminoglicanos en plasma (J. Bio. Chem. Vol 270 nº 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950). Los documentos EP 0 365 397 y FR 2 860 234 también describen derivados anti-trombóticos de D-xilosa.

Objeto de la invención

Actualmente se ha descubierto una nueva familia de compuestos, derivados de tioxilosa, que presentan una buena actividad anti-trombótica y que se pueden sintetizar de forma eficaz.

Descripción

Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan porque se seleccionan entre:

a) los compuestos de fórmula:


en la que:

    - el grupo pentapiranosilo representa un grupo 5-tio-ß-D-xilopiranosilo libre o sustituido,
    - R', R'' y R''' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-C6, o dos de estos, adyacentes, forman un puente 1-metiletilideno,
    - X1 e X2 representan cada uno un átomo de carbono o de nitrógeno,
    - Y1 e Y2 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de carbono, de nitrógeno, de azufre o de oxígeno, con la condición de que, si Y2 representa un átomo de oxígeno o de azufre, Y1 representa un átomo de carbono o de nitrógeno,
    - R1, R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo -COOR6 donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo de C1-C4, un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo fenilo, un átomo de halógeno o un grupo -COOR6, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo acilo de C2-C6, un grupo benzoílo o un anillo fenilo;

b) las sales de adición de los compuestos de fórmula (I).

La invención también se refiere a los compuestos de fórmula I para su utilización como sustancia farmacológicamente activa.

En particular, la invención se refiere a la utilización de al menos una sustancia seleccionada entre los compuestos de fórmula I y sus sales de adición no tóxicas, para la preparación de un medicamento, útil en terapéutica humana o animal, para la prevención o el tratamiento de trombosis, en particular trombosis venosas. Siendo los compuestos de acuerdo con la invención activos de acuerdo con un modo de acción que hace intervenir a los glicosaminoglicanos, éstos pueden ser útiles como un principio activo de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cualquiera otra enfermedad en la que están implicados los glicosaminoglicanos.

Descripción detallada

En la fórmula I, se entiende por grupo alquilo de C1-C4 una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o parcial o totalmente ciclada, teniendo la porción ciclada 3 ó 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de C1-C4 son en particular grupos metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.

Por grupo acilo de C2-C6 se entiende un grupo R-CO-, en el que R representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. Ejemplos de grupos acetilos de C2-C6 son en particular grupos acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo o hexanoílo, así como sus homólogos en los que la cadena puede ser ramificada.

Por grupo alcoxi de C1-C4 se entiende un grupo RO-, en el que R presenta un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se ha definido anteriormente. Como ejemplos de grupos alcoxi de C1-C4, pueden mencionarse grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 1-metiletoxi, 1,1-dimetiletoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o ciclopropilmetoxi.

Por sales de adición se entiende las sales de adición obtenidas mediante reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico. Preferentemente, son sales de adición farmacéuticamente aceptables. Los hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula I o de las sales de los compuestos de fórmula I también son una parte integrante de la invención.

Entre los ácidos minerales que son adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico. Entre los ácidos orgánicos que son adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos metanosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico, tátrico, láctico y trifluoroacético.

Compuestos que ilustran la invención son aquellos de fórmula 1 en la que:

    - el grupo pentapiranosilo representa un grupo 5-tio-ß-D-xilopiranosilo libre o acilado, preferentemente acetilado; o
    - X1 e Y2 representan un átomo de nitrógeno y X2 e Y1 representan un átomo de carbono; o
    - Y2 representa un átomo de oxígeno y X1, X2 e Y1 representan un átomo de carbono; o
    - Y2 representa un átomo de nitrógeno y X1, X2 e Y1 representan un átomo de carbono; o
    - X2 representa un átomo de oxígeno, Y2 representa un átomo de nitrógeno y X1 e Y1 representa un átomo de carbono; o
    - X2 representa un átomo de azufre, Y2 representa un átomo de nitrógeno y X1 e Y1 representan un átomo de carbono; o
    - X2 e Y2 representan un átomo de nitrógeno y X1 e Y1 representan un átomo de carbono; o
    - Y1 representa un átomo de nitrógeno e Y2 representa un átomo de oxígeno y X1 y X2 representan un átomo de carbono; o
    - Y1 representa un átomo de oxígeno e Y2 representa un átomo de nitrógeno y X1 e X2 representan un átomo de carbono; o
    - X2, Y1 e Y2 representan un átomo de nitrógeno y X1 representa un átomo de carbono; o
    - X1, X2 e Y2 representan un átomo de nitrógeno e Y1 representa un átomo de carbono.

Entre los compuestos de acuerdo con la presente invención, se prefieren aquellos en los que X1 e Y2 representan un átomo de nitrógeno y X2 e Y1 representan un átomo de carbono, así como los compuestos en los que X1, X2 e Y2 representan un átomo de nitrógeno e Y1 representa un átomo de carbono.

Entre los compuestos de acuerdo con la presente invención, también se prefieren los compuestos en los que R es un átomo de hidrógeno o el grupo -COCH3.

Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se pueden preparar realizando los métodos de glicosilación conocidos por el experto en la materia, en particular:

 

Reivindicaciones:

1. Nuevo compuesto de tioxilosa, caracterizado porque se selecciona entre:

a) los compuestos de fórmula:


en la que:

    - el grupo pentapiranosilo representa un grupo 5-tio-ß-D-xilopiranosilo libre o sustituido,
    - R', R'' y R''' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-C6, o dos de estos, adyacentes, forman un puente 1-metiletilideno,
    - X1 y X2 representan cada uno un átomo de carbono o de nitrógeno,
    - Y1 e Y2 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de carbono, de nitrógeno, de azufre o de oxígeno, con la condición de que, si Y2 representa un átomo de oxígeno o de azufre, Y1 representa un átomo de carbono o de nitrógeno,
    - R1, R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo -COOR6 donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo de C1-C4, un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo fenilo, un átomo de halógeno o un grupo -COOR6, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo acilo de C2-C6, un grupo benzoílo o un anillo fenilo;

b) las sales de adición de los compuestos de fórmula (I);

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula I mencionada anteriormente, R1, R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo fenilo o un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo acilo de C2-C6, un grupo benzoílo o un anillo fenilo.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en la fórmula (I) mencionada anteriormente, X1 e Y2 representan un átomo de nitrógeno y X2 e Y1 representan un átomo de carbono.

4. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R', R'' y R''' en la fórmula (I) mencionada anteriormente, representan un átomo de hidrógeno.

5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la fórmula (I) mencionada anteriormente, R', R'' y R''' representan un grupo COCH3.

6. Procedimiento de fabricación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en:

a) hacer reaccionar un sistema aromático que comprende un grupo hidroxilo de carácter fenólico, de fórmula:


en la que:

    - X1 y X2 representan cada uno un átomo de carbono o de nitrógeno,
    - Y1 e Y2 representan un átomo de carbono, de nitrógeno, de azufre o de oxígeno, con la condición de que, si Y2 representa un átomo de oxígeno o de azufre, Y1 representa un átomo de carbono o de nitrógeno,
    - R1, R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo -COOR6 donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido por un anillo fenilo, un átomo de halógeno o un grupo -COOR6, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo acilo de C2-C6, un grupo benzoílo o un anillo fenilo, con un derivado de 5-tioxilopiranosa de fórmula:

en la que Hal representa un halógeno, preferentemente bromo, y R', R'' y R''' representan un grupo acilo de C2-C6, preferentemente el grupo acetilo, en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo o tolueno, en presencia de una sal de plata, en particular óxido de plata o imidazolato de plata, o de una sal de zinc (en particular el óxido o el cloruro) en medio anhidro, a una temperatura comprendida entre 25 y 110ºC y durante de 1 a 10 horas, para obtener el compuesto de fórmula:


en la que X1, X2, Y1, Y2, R', R'', R''', R1, R2, R3, R4 y R5 conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;

b) si es necesario, hacer reaccionar el compuesto de fórmula I obtenido anteriormente con una solución de amoníaco en metanol para realizar la desacilación del resto tioxilopiranosilo y de este modo reemplazar los grupos acilo por átomos de hidrógeno y obtener el compuesto de fórmula:


en la que X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, y R5 conservan el mismo significado que anteriormente;

c) si es necesario, hacer reaccionar uno de los compuestos I o Ia obtenidos anteriormente con un ácido de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia, para obtener la sal de adición correspondiente;

d) si es necesario, hacer reaccionar el compuesto de fórmula Ia obtenido anteriormente con 2-metoxipropeno, en un disolvente anhidro y en un medio ácido, para obtener el compuesto de fórmula I en la que dos de los sustituyentes R', R'' y R''', adyacentes, representan un puente 1-metiletilideno y el tercero representa un átomo de hidrógeno.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como sustancia farmacológicamente activa.

8. Utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de las trombosis, en particular trombosis venosas.


 

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