DERIVADOS DE 5-TIOXILOPIRANOSA Y SU UTILIZACIÓN EN TERAPÉUTICA.

Compuesto de tioxilosa, caracterizado porque se selecciona entre:

a) los compuestos de fórmula: en la que: R O O R O S R - el grupo pentapiranosilo representa un grupo 5-tio-ß-D-xilopiranosilo, - R representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-C6, O - R' y R'' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo 6- fluoro-3-piridinilo, - A representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros de fórmula: en la que: - X representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, - Y representa un átomo de carbono o un enlace sencillo, Z 3 X Z 2 - Z1, Z2 y Z3 representan cada uno independientemente un átomo de carbono o de nitrógeno, - R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo trifluorometilo; o - R1 y R2 forman, junto con los átomos del heterociclo a los que están unidos, un anillo aromático que comprende 6 átomos de carbono, representando A, de este modo, un grupo bicíclico condensado, en particular un grupo benzofuranilo o benzotienilo, b) las sales de adición de estos ,compuestos

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 5-tioxilosa, preferentemente derivados de tipo 5-tioxilopiranosa, así como a su procedimiento de preparación y su utilización como principio activo de 5 medicamentos, en particular para el tratamiento o la prevención de trombosis.

Técnica Anterior

Los derivados de D-xilosa ya son conocidos, por ejemplo, en los documentos EP 051 023 B1, US 4 877 808 o EP 421 829 B1 o en la publicación J. Med. Chem. Vol. 36, No. 7, págs. 898-903. Los compuestos 10 descritos en estos documentos son útiles para reducir los riesgos de trombosis venosa en el ser humano. El mecanismo de acción de estos compuestos parece ser un efecto sobre los glucosaminoglucanos (J. Biol. Chem., Vol. 270, No. 6, págs. 2662-68, Thromb. Haemost., 1999, 81, págs. 945-950). El documento WO 2005/030785 describe piridinil 5-tio-β-D-xilopiranósidos que 15 presentan una actividad para el tratamiento de trombosis venosa. El documento EP 0 365 397 describe β-D-fenil-tioxilósidos y su utilización en terapéutica, como agentes antitrombóticos.

Además, se sabe que los efectos beneficiosos de una angioplastia coronaria transluminal pueden ser comprometidos debido a reestenosis del 20 vaso, causando así una nueva obstrucción de la luz arterial. Los compuestos que permiten evitar esta reestenosis son, por lo tanto, de mayor interés para mantener un buen diagnóstico después de la operación quirúrgica con respecto a la arteriosclerosis.

Ahora se han descubierto, y este es el objeto de la presente 25 invención, nuevos compuestos que presentan una buena eficacia cuando se administran por vía oral con un resultado farmacológico excelente - generalmente de aproximadamente el 100% - contra la aparición de trombosis arterial o venosa.

Descripción 30

Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan porque se seleccionan entre:

a) los compuestos de fórmula:

SOOOORRRR'R"AN

I

en la que:

- el grupo pentapiranosilo representa un grupo 5-tio-β-D-xilopiranosilo,

- R representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-C6, 5

- R' y R'' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo 6-fluoro-3-piridinilo,

- A representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros de fórmula:

10 R3R2Z3YXZ1Z2R1

en la que:

- X representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre,

- Y representa un átomo de carbono o un enlace sencillo,

- Z1, Z2 y Z3 representan cada uno independientemente un átomo de carbono o de nitrógeno, 15

- R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo trifluorometilo; o

- R1 y R2 forman, junto con los átomos del heterociclo a los que están unidos, un anillo aromático que comprende 6 átomos de carbono, 20 representando A, de este modo, un grupo bicíclico condensado, en particular un grupo benzofuranilo o benzotienilo,

b) sus sales de adición.

La invención también se refiere a los compuestos de fórmula I para su utilización como sustancia farmacológicamente activa. 25

En particular, la invención se refiere a la utilización de al menos una sustancia seleccionada entre los compuestos de fórmula I y sus sales no tóxicas para la preparación de un medicamento, útil en terapéutica humana o animal, para la prevención o el tratamiento de trombosis, en particular trombosis venosas. Los compuestos de acuerdo con la invención también son útiles como principios activos de medicamentos para la prevención de reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal. Al ser los 5 compuestos de acuerdo con la invención activos de acuerdo con un método de acción que hace intervenir a los glucosaminoglucanos, también pueden ser útiles como principio activo de un medicamento diseñado el tratamiento o la prevención de cualquier otra enfermedad en la que los glucosaminoglucanos están implicados. 10

Descripción detallada

En la fórmula I, se entiende por grupo alquilo de C1-C4 una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o parcial o totalmente ciclada, teniendo la parte ciclada teniendo 3 ó 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo de C1-C4 son, en particular, los grupos 15 metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.

Por halógeno es preciso entender un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo y, preferentemente, un átomo de flúor o de cloro.

Por grupo acilo de C2-C6 se entiende un grupo R-CO- en el que R 20 representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. Ejemplos de grupos acilo de C2-C6 son, en particular, los grupos acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo o hexanoilo y sus homólogos en los que la cadena puede estar ramificada.

Por grupo alcoxi de C1-C4 se entiende un grupo RO- en el que R 25 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se ha definido anteriormente. Como ejemplos de grupos alcoxi de C1-C4, pueden mencionarse los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 1-metiletoxi, 1,1-dimetiletoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o ciclopropilmetoxi.

Por sales de adición, se entiende las sales de adición obtenidas por 30 reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico. Preferentemente, se trata de sales de adición farmacéuticamente aceptables. Los hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula I o de las sales de los compuestos de fórmula I también forman parte integrante de la invención.

Entre los ácidos minerales adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico. Entre los ácidos orgánicos adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos metansulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico, tartárico, láctico y 5 trifluoroacético.

Como ejemplos particulares de grupos bicíclicos condensados representados por A en el caso en el que R1 y R2 juntos formas un anillo aromático que contiene 6 átomos de carbono, pueden mencionarse los grupos benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, 10 quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indolilo, benzotiazolilo o indazolilo.

Entre los compuestos de acuerdo con la presente invención, se prefieren más particularmente aquellos en los que el grupo tioxilósido está en la posición 3 del anillo de piridina.

Entre los compuestos de acuerdo con la presente invención, también se 15 prefieren los compuestos en los que R es el átomo de hidrógeno o el grupo −COCH3.

Otros compuestos preferidos en el marco de la presente invención son los compuestos de fórmula I mencionada anteriormente, en la que al menos se respeta una de las siguientes condiciones: 20

- A representa un grupo piridinilo no sustituido o sustituido por uno de los grupos R1, R2 y R3 como se han definido anteriormente;

- R' y R" representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo.

Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se pueden 25 preparar utilizando los métodos de glucosilación conocidos por un experto en la materia, en particular:

a) el método de HELFERICH descrito en la obra “The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry”, 2a edición, Academic Press, Nueva York-Londres, 1972, Volumen IA, páginas 292-294, por condensación de un 30 azúcar peracetilado con un hidroxiheterociclo aromático en presencia de un ácido de Lewis;

b) el método de KOENIGS-KNORR (ídem, páginas 295-299), por condensación de una acilosa halogenada con un grupo hidroxilo de carácter fenólico en presencia de un aceptor de protones, tal como cianuro mercúrico, imidazolato de plata o trifluorometansulfonato de...

1. Compuesto de tioxilosa, caracterizado porque se selecciona entre:

a) los compuestos de fórmula:

SOOOORRRR'R"ANI

en la que: 5

- el grupo pentapiranosilo representa un grupo 5-tio-β-D-xilopiranosilo,

- R representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-C6,

- R' y R'' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo 6-fluoro-3-piridinilo, 10

- A representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros de fórmula:

R3R2Z3YXZ1Z2R1

en la que:

- X representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre,

- Y representa un átomo de carbono o un enlace sencillo, 15

- Z1, Z2 y Z3 representan cada uno independientemente un átomo de carbono o de nitrógeno,

- R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo trifluorometilo; o 20

- R1 y R2 forman, junto con los átomos del heterociclo a los que están unidos, un anillo aromático que comprende 6 átomos de carbono, representando A, de este modo, un grupo bicíclico condensado, en particular un grupo benzofuranilo o benzotienilo,

b) las sales de adición de estos ,compuestos. 25

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un grupo benzofuranilo o benzotienilo.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el grupo 5-tio-β-D-xilopiranosilo está en la posición 3 en el anillo de piridina.

4. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R' y R'' representan cada uno un átomo de hidrógeno, 5 un átomo de halógeno o un grupo metilo.

5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa un anillo de piridinilo.

6. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R representa un átomo de hidrógeno. 10

7. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R representa un grupo COCH3.

8. Procedimiento de fabricación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se realizan las etapas que consisten en: 15

a) hacer reaccionar a un piridinol de fórmula:

NOHR'R''A II

en la que:

- R' y R'' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C1-C4, 20

- A representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros de fórmula:

R3R2Z3YXZ1Z2R1

en la que:

- X representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre,

- Y representa un átomo de carbono o un enlace sencillo, 25

- Z1, Z2 y Z3 representan cada uno independientemente un átomo de carbono o de nitrógeno,

- R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo trifluorometilo; o

- R1 y R2 forman, junto con los átomos del heterociclo a los que están unidos, un anillo aromático que comprende 6 átomos de carbono, representando A, de este modo, un grupo bicíclico condensado, en particular 5 un grupo benzofuranilo o benzotienilo, con un derivado de 5-tioxilopiranosa de fórmula:

SHalROROOR

en la que Hal representa un halógeno, preferentemente bromo, y R representa un grupo acilo de C2-C6, en un disolvente aprótico, en presencia de una sal de 10 plata o de una sal de zinc, en un medio anhidro, a una temperatura comprendida entre 25 y 110ºC y durante de 1 a 10 horas, para obtener el compuesto de fórmula:

SOOOORRRR'R"AN I

en la que A, R, R' y R'' conservan el mismo significado que en los compuestos 15 de partida;

b) en caso necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula I obtenido anteriormente con una solución de amoniaco en metanol para realizar la desacilación y reemplazar de este modo al grupo acilo por átomos de hidrógeno y para obtener el compuesto de fórmula: 20

SOOHOHOHR'R"ANIa

en la que R1 y R2 conservan el mismo significado que anteriormente;

c) en caso necesario, hacer reaccionar a uno de los compuestos I o Ia obtenidos anteriormente con un ácido de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia para obtener la sal de adición correspondiente.

9. Procedimiento de fabricación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa (b) se realiza mediante la 5 acción de un alcoholato metálico, preferentemente en cantidad catalítica en metanol, a una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC y durante de 0,5 a 2 horas, para obtener el compuesto de fórmula Ia a partir del compuesto de fórmula I en la que R representa un grupo acilo de C2-C6.

10. Procedimiento de fabricación de un compuesto de acuerdo con la 10 reivindicación 1, caracterizado porque se realizan las etapas que consisten en:

a) hacer reaccionar a la tetraacetiltioxilosa de fórmula:

SOAcAcOAcOOAc

en la que Ac representa el grupo acetilo, con un compuesto de fórmula: 15

NOHR'R''A II

en la que:

- R' y R'' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C1-C4,

- A representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros de fórmula: 20

R3R2Z3YXZ1Z2R1

en la que:

- X representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre,

- Y representa un átomo de carbono o un enlace sencillo,

- Z1, Z2 y Z3 representan cada uno independientemente un átomo de 25 carbono o de nitrógeno,

- R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo trifluorometilo; o

- R1 y R2 forman, junto con los átomos del heterociclo a los que están 5 unidos, un anillo aromático que comprende 6 átomos de carbono, representando A, de este modo, un grupo bicíclico condensado,

en un disolvente aprótico, en presencia de un catalizador de tipo ácido de Lewis, a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC y durante de 1 a 2 horas, para obtener el compuesto de fórmula: 10

SOOOORRRR'R"AN Ib

en la que A, R, R' y R'' conservan el mismo significado que en los compuestos de partida,

b) en caso necesario, intercambiar los grupos acetilo con átomos de hidrógeno de acuerdo con los métodos aplicados en los procedimientos anteriores, para 15 obtener el compuesto de fórmula Ia.

11. Procedimiento de fabricación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se realizan las etapas que consisten en:

a) hacer reaccionar a un compuesto de fórmula: 20

NHalR'SOOORRROR''

en la que Hal es un átomo de halógeno, R' y R'' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (distinto de bromo o yodo) o un grupo alquilo de C1-C4, y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-C6; 25

con un ácido heteroarilborónico o un heteroarilboronato de alquilo de fórmula:

R3R2Z3YXZ1Z2BAlkOAlkOR1 AlqO AlqO

en la que:

- X representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre,

- Y representa un átomo de carbono o un enlace sencillo,

- Z1, Z2 y Z3 representan cada uno independientemente un átomo de 5 carbono o de nitrógeno,

- R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo trifluorometilo; o

- R1 y R2 forman, junto con los átomos del heterociclo a los que están 10 unidos, un anillo aromático que comprende 6 átomos de carbono, representando A, de este modo, un grupo bicíclico condensado,

- Alq representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4;

pudiendo el conjunto

15

representar además un grupo “pinacolborano”

en presencia de un catalizador de paladio, de un disolvente polar y de fluoruro de cesio o carbonato de sodio, a una temperatura comprendida entre 70ºC y 150ºC durante de 5 minutos a 72 horas, para obtener el compuesto de fórmula:

20 SOOORRNORR'XZ3Z2Z1YR1R2R3R''

en la que:

R, R1, R2, R3, R', R'', X, Y, Z1, Z2 y Z3 conservan el mismo significado que en los compuestos de partida.

12. Procedimiento de fabricación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se realizan las etapas que consisten en: 5

a) hacer reaccionar a un ácido piridinborónico glucosilado o un boronato de piridinilo glucosilado de fórmula:

NR'SOOORRROOAlkBOAlkR'' OAlq OAlq

en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-C6, R' y R'' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un 10 átomo de halógeno, distinto del bromo o yodo, o un grupo alquilo de C1-C4 y Alq representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4,

con un halogenuro de heteroarilo de fórmula:

R3R2Z3YXZ1Z2HalR1

en la que Hal representa un halógeno y R1, R2 y R3 representan cada uno 15 independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo trifluorometilo; o R1 y R2 forman, junto con los átomos del heterociclo a los que están unidos, un anillo aromático que comprende 6 átomos de carbono, representando A, de este modo, un grupo bicíclico condensado, 20

en presencia de un catalizador de paladio, de un disolvente prótico polar y de fluoruro de cesio o carbonato de sodio, a una temperatura comprendida entre 70ºC y 150ºC durante de 5 minutos a 72 horas, para obtener el compuesto de fórmula:

SOOORRNORR'XZ3Z2Z1YR1R2R3R''

en la que:

R, R1, R2, R3, R', R'', X, Y, Z1, Z2 y Z3 conservan el mismo significado que en los compuestos de partida.

13. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 5 para su utilización como sustancia farmacológicamente activa.

14. Utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trombosis, en particular trombosis venosas.

15. Utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de insuficiencia cardiaca.

16. Utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para la prevención de reestenosis después de una angioplastia o de patologías de tipo 15 tromboembólico.