COMPRIMIDOS DE FENOFIBRATO.

Comprimido de fenofibrato, caracterizado porque se obtiene por compresión de una mezcla que comprende:

a) un granulado que contiene:

- fenofibrato micronizado;

- del 1 al 5% en peso, con respecto al peso del fenobibrato, de un agente tensioactivo;

- al menos un excipiente sólido seleccionado entre almidón, celulosa o sus derivados, a excepción de los disacáridos de C 12; obteniéndose dicho granulado mediante granulación de la mezcla con ayuda de una solución acuosa de polivinilpirrolidona

b) polivinilpirrolidona reticulada

c) opcionalmente agentes fluidizantes o lubricantes, siendo la cantidad de fenobibrato superior al 50% en peso, expresada con respecto al peso del comprimido

Comprimidos de fenofibrato.

La presente invención se refiere a una nueva formulación galénica de fenobibrato administrable por vía oral, a su procedimiento de obtención, así como a los medicamentos fabricados a partir de estas formulaciones.

El fenobibrato (DCI) de la familia de los fibratos es un principio activo de medicamento conocido desde hace muchos años debido a su eficacia para disminuir las tasas de triglicéridos y de colesterol en la sangre. Debido a esto, el fenobibrato se prescribe asiduamente en muchos países cuando es necesario disminuir el riesgo aterógeno.

También se sabe que, para obtener un efecto hipocolesterolémico satisfactorio, es deseable mantener una tasa circulante de ácido fenobíbrico (que es el metabolito activo del fenobibrato) del orden de 6 a 10 mg/l. Dicha tasa se obtiene particularmente con una dosis unitaria de fenobibrato de 300 mg en cápsula dura (véase Drugs 40 (2) p 260-290 (1990)).

También se sabe que existen variaciones importantes de las tasas circulantes en función de las patologías observadas en los pacientes. De forma general para todos los medicamentos, es preferible mantener una tasa circulante del metabolito activo necesaria para obtener el efecto terapéutico buscado haciendo absorber al paciente una cantidad mínima de principio activo. Es por esto que se buscan formulaciones que presenten la mayor biodisponibilidad posible para optimizar la posología y limitar eventuales efectos secundarios del principio activo.

Teniendo en cuenta estos elementos, se entiende que la formulación galénica de un principio activo absorbido por vía oral presenta gran importancia para obtener el efecto terapéutico en condiciones óptimas.

El fenobibrato se comercializaba originalmente en forma de cápsulas duras con una dosis de 100 mg de principio activo, con una posología de 3 cápsulas duras al día y después en forma de cápsulas duras con una dosis de 300 mg de principio activo, prescritas a razón de una cápsula dura al día. Los estudios mencionados anteriormente constatan, después de la administración de una cápsula dura con una dosis de 300 mg a voluntarios sanos, una tasa circulante de ácido fenofíbrico máxima de aproximadamente 6 a 9 mg/l y un área bajo la curva de 145 a 170 mg/l.h.

Otra formulación divulgada en el documento EP 330 532 y comercializada en Francia con la marca LIPANTHYL® 200M, resulta de un procedimiento que consiste en comicronizar el fenobibrato con un compuesto tensioactivo sólido para obtener una mezcla íntima y finamente dividida de los dos productos. Este tipo de formulación permite reducir la posología a 200 mg/día en una sola toma para obtener concentraciones en plasma de ácido fenofíbrico muy próximas a las obtenidas con una toma de 300 mg de fenobibrato no co-micronizado (Journal International de Médecine (1991) nº 206 p 48-50). Esta formulación presenta una biodisponibilidad mejorada del orden del 30%, con respecto a la formulación original.

Se ha propuesto otro tipo de formulación en el documento FR 2 494 112. Se trata, en este caso, de microgránulos en los que un núcleo neutro, constituido por sacarosa y almidón, se envuelve de fenobibrato micronizado y después se recubre con una capa de protección microporosa. La posología recomendada, en este caso, es de 250 mg/día, lo que corresponde a una biodisponibilidad intermedia con respecto a las formulaciones anteriores.

También se conoce, por el documento EP 757 911 un procedimiento de preparación de una formulación de fenobibrato que consiste en realizar una solución de un principio activo en éter monoetílico de dietilenglicol y en envasar esta solución en cápsulas blandas. De acuerdo con los resultados mencionados en ese documento, la administración de 100 mg/día de fenobibrato permitiría obtener las concentraciones en plasma de ácido fenofíbrico requeridas para asegurar la eficacia del medicamento. En otras palabras, esta formulación presentaría una biodisponibilidad doble de la de la formulación descrita en el documento EP 330 532. Dicha formulación plantea, sin embargo, el problema resultante de la administración en cantidad relativamente grande del disolvente por vía oral. En efecto, de acuerdo con las formulaciones descritas, la toma de 100 mg de fenobibrato corresponde a la toma simultánea de 1500 mg de un éter de dietilenglicol. Ahora bien, al ser el fenobibrato un hipolipidemiante que se prescribirá en periodos prolongados, la utilización de dicha formulación equivaldría a hacer absorber al paciente, diaria y regularmente, 1,5 g de un éter de dietilenglicol cuyos efectos biológicos no son totalmente neutros (véase, Food Cosmet. Toxicol. (1968) 6 (6) p 689-705; Arzneim. Forsch (1978) 28(9) p 1571-1579; Occup. Hyg. (1996), 2 (1-6, Proceedings of the Int. Symposium on Health Hazards of glycol Ethers, 1994), 131-151).

El documento WO 00/57918 propone también una formulación de fenobibrato en solución en forma de un preconcentrado que formará una emulsión en presencia de una fase acuosa, y por consiguiente en el estómago del paciente después de la administración. Este tipo de formulación requiere sin embargo, la utilización de cápsulas estancas y resistentes a la materia oleosa.

El documento WO 00/30615 propone también una formulación líquida de fenobibrato constituida por partículas micronizadas de fenobibrato mantenidas en suspensión en un líquido en presencia de tensioactivos.

También se conoce, de acuerdo con el 5º Congrés Intern. Technol. Pharm. Vol. 3 (1989) p 190-199, una formulación que se presenta en forma de una solución de fenobibrato en dimetilisosorbido en mezcla con un agente dispersante. De acuerdo con los ensayos mencionados, se obtiene esencialmente una biodisponibilidad que depende en mucha menor medida de la presencia de alimentos en el medio gástrico, lo que ya constituye un progreso con respecto a la forma convencional en cápsulas duras, para las cuales la biodisponibilidad variaría entre el 26% en ayunas y el 89% después de una comida.

Una formulación próxima a la anterior se propone en el documento EP 904 781, que recomienda preparar un co-fundido de fenobibrato y de un dispersante sólido tal como croscarmelosa o polivinilpirrolidona.

De acuerdo con el documento CA 2253 769, el fenobibrato se formula en forma de un co-precipitado con un excipiente soluble en agua, tal como particularmente hidroxipropilmetilcelulosa. El procedimiento de fabricación de dicho co-precipitado requiere, sin embargo, la utilización de disolventes orgánicos que deben eliminarse perfectamente en el producto acabado y que plantean también problemas de seguridad durante el secado por atomización. Una formulación próxima a ésta se describe en el documento EP 761208.

También se conocen, por el documento CA 2270 306, cápsulas duras o comprimidos que contienen fenobibrato co-micronizado con lactosa, que presentan una biodisponibilidad mejorada del principio activo en comparación con una formulación en la que el fenobibrato se micronizaría en solitario y después se mezclaría con lactosa.

También se han descrito otras formas secas en cápsulas duras de fenobibrato como por ejemplo en el documento EP 793 958 que propone mezclar fenobibrato con PVP (polivinilpirrolidona), PVP reticulada y opcionalmente otros excipientes, granular la mezcla obtenida de este modo con una solución de un agente tensioactivo y después secar el granulado que se introduce en cápsulas duras; o también en el documento FR 2783 421 que, de acuerdo con un procedimiento muy próximo al anterior, recomienda micronizar el fenobibrato, granularlo en presencia de un medio líquido que comprende un agente tensioactivo, agua y un alcohol miscible con agua y después secar el granulado obtenido de este modo, el cual puede mezclarse a continuación con otros excipientes y después introducirse en cápsulas duras.

Por otro lado, se conoce por el documento FR 2 758 459 una composición en forma de gránulos o de comprimidos en los que el fenobibrato, en forma micronizada, se asocia con un polímero hidrófilo (particularmente polivinilpirrolidona) y opcionalmente con un tensioactivo. Los resultados obtenidos con un granulado de acuerdo con esta formulación que contiene un tensioactivo, muestran una disolución más rápida del fenobibrato en ensayos de laboratorio. Un estudio farmacológico comparativo muestra también una biodisponibilidad mejorada, particularmente considerando los parámetros de la concentración en plasma de ácido fenofíbrico y del área bajo la curva.

Esta última formulación puede presentarse...

1. Comprimido de fenofibrato, caracterizado porque se obtiene por compresión de una mezcla que comprende:

a) un granulado que contiene: