DERIVADOS DE IMINOACIDOS EN CALIDAD DE INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS MATRICIALES.

Compuesto de fórmula I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/014611.

Solicitante: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BRUNINGSTRASSE 50,65929 FRANKFURT AM MAIN.

Inventor/es: WEHNER, VOLKMAR, MATTER, HANS, SCHUDOK, MANFRED, KIRSCH, REINHARD, RUF,SVEN, LENNIG,PETRA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D209/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D209/52 C07D 209/00 […] › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • C07D209/42 C07D 209/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D209/52 C07D 209/00 […] › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • C07D209/42 C07D 209/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D209/52 C07D 209/00 […] › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de iminoácidos en calidad de inhibidores de metaloproteinasas matriciales.

La invención se refiere a nuevos derivados del ácido octahidroindolocarboxilico y del ácido octahidrociclopenta[b]pirrolo-2-carboxílico, a procedimientos para prepararlos y a su uso como medicamentos.

En enfermedades tales como la osteoartritis y el reumatismo, la articulación se destruye, siendo debida esta destrucción, en particular, a la degradación proteolítica del colágeno por las colagenasas. Las colagenasas pertenecen a la superfamilia de las metaloproteinasas (MPs) o de las metaloproteinasas matriciales (MMPs). Las MMPs forman un grupo de enzimas Zn-dependientes que están implicadas en la degradación biológica de la matriz extracelular (D. Yip et al. en Investigational New Drugs 17 (1999), 387-399 y Michaelides et al. en Current Pharmaceutical Design 5 (1999) 787-819). Estas MMPs son capaces, en particular, de degradar colágeno fibrilar y no fibrilar y proteoglicanos, ambos de los cuales son constituyentes importantes de la matriz. Las MMPs están implicadas en procedimientos de curación de heridas, invasión de tumores, migración de metástasis así como en angiogénesis, esclerosis múltiple y fallo cardíaco (Michaelides, página 788; véase arriba). En particular, desempeñan un papel importante en la degradación de la matriz de la articulación en la artrosis y artritis, ya sean éstas osteoartrosis, osteoartritis o artritis reumatoide.

La actividad de las MMPs es además esencial para muchos de los procesos que desempeñan un papel en la formación de placas ateroescleróticas, tal como la infiltración de células inflamatorias, la migración de células de músculo liso, y la proliferación y angiogénesis (S.J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs (2000), 9 (5), 993-1007). Además, la degradación de la matriz por las MMPs puede causar desde inestabilidades en las placas hasta roturas, siendo esto capaz de conducir a los síntomas clínicos de la aterosclerosis, angina de pecho inestable, infarto de miocardio o apoplejía (E.J.M. Creemers et al., Circulation Res. 89, 201-210 (2001)). En resumen, la familia MMP completa es capaz de romper todos los componentes de la matriz extracelular de los vasos sanguíneos; por esta razón, su actividad está, en un alto grado, sometida a mecanismos regulatorios en los vasos sanguíneos normales. El incremento en la actividad de las MMP durante la formación de placas y la inestabilidad de las placas es causado por un incremento en la transcripción de genes estimulada por citoquinas y estimulada por factores de crecimiento, un incremento en la activación de zimógenos y un desequilibrio en la relación MMP/TIMP (inhibidores tisulares de las metaloproteasas). Parece, por tanto, plausible que la inhibición de las MMP o el restablecimiento del equilibrio MMP/TIMP sería de ayuda en el tratamiento de las enfermedades ateroscleróticas. Además, cada vez está más claro que, aparte de la aterosclerosis, un incremento en la actividad de las MMP es también al menos una causa contributiva de otras enfermedades cardiovasculares, tales como restenosis, cardiomiopatía dilatada y el ya mencionado infarto de miocardio. Se pudo demostrar que mediante la administración de inhibidores sintéticos a modelos animales experimentales puede lograr notables mejorías en estas enfermedades en cuanto a, por ejemplo, la formación de lesiones ateroscleróticas, la formación de la neoíntima, la remodelación del ventrículo izquierdo, la disfunción del bombeo de salida o la curación del infarto. En diversos estudios preclínicos que usan inhibidores de las MMP, un análisis tisular detallado indicó una reducción en el daño del colágeno, una mejora en la remodelación de la matriz extracelular y una mejora en la estructura y función del músculo cardíaco y los vasos sanguíneos. De estos procesos, los procesos de remodelación de la matriz y las fibrosas reguladas por MMP se contemplan, en particular, como componentes importantes en el progreso de enfermedades cardiacas (infarto) (Drugs 61, 1239-1252 (2001)).

Las MMPs escinden proteínas matriciales, tales como colágeno, laminina, proteoglicanos, elastina o gelatina, y también procesan (es decir, activan o desactivan), por medio de una escisión, un gran número de otras proteínas y enzimas bajo condiciones fisiológicas, lo que significa que desempeñan un papel importante en todo el organismo, siendo este papel de particular importancia en el tejido conjuntivo y en los huesos.

Se conoce un gran número de diferentes inhibidores de las MMPs (patente europea EP 0 606 046; solicitud de patente internacional WO 94/28889; solicitud de patente internacional WO 96/27583; o también compendios tales como Current Medicinal Chemistry 8, 425-74 (2001)). Después de los primeros estudios clínicos en seres humanos, se ha encontrado ahora que las MMPs dan lugar a efectos secundarios. Los efectos secundarios que se mencionan principalmente son dolores musculo-esqueléticos o antralgias. La técnica anterior expresa de modo inequívoco que se espera que inhibidores más selectivos serán capaces de reducir estos efectos secundarios mencionados (Yip, página 387, véase arriba). Se debe poner particular énfasis en este caso en la especificidad con respecto a la MMP-1, ya que estos indeseables efectos secundarios obviamente se producen, en mayor grado, con la inhibición de la MMP-1.

Los inhibidores conocidos de la MMP, por consiguiente, adolecen frecuentemente de la desventaja de carecer de especificidad. La mayoría de los inhibidores de las MMPs inhiben muchas MMPs de manera simultánea, porque la estructura de los dominios catalíticos en las MMPs es similar. Como consecuencia, los inhibidores tienen la indeseable propiedad de actuar sobre las enzimas, incluyendo las que tienen una función vital (Massova I., et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095).

En el esfuerzo por encontrar compuestos eficaces para tratar las enfermedades del tejido conjuntivo, se ha encontrado ahora que los derivados usados de acuerdo con la invención son inhibidores poderosos de las metaloproteinasas matriciales MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 y MMP-13, mientras que tienen sólo un débil efecto inhibitorio sobre la MMP-1.

La invención, por consiguiente, se refiere a un compuesto de fórmula I


y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, donde

A representa alquileno (C0-C4),

B, D y E son idénticos o diferentes, y representan, independientemente unos de otros,

1. alquileno (C0-C4), 2.alquenileno (C2-C4), 3. -S(O)o-, donde o significa el número entero cero, 1 ó 2, 4. -NH-, 5. -NH-C(O)-, 6. -C(O)-NH-, 7. -NH-SO2-, 8. -NH-C(O)-NH-, 9. -NH-C(S)-, 10. -NH-C(O)-O-, 11. -O-, 12. -O-C(O)-NH-, 13. -C(O)-, 14. -O-(CH2)n-O-, en el que n significa el número entero 2 ó 3, ó 15. -O-(CH2)m-NH-, en el que m significa el número entero 2 ó 3,

el anillo 1, el anillo 2 o el anillo 3 son idénticos o diferentes, y representan, independientemente unos de otros,

1. enlace covalente, 2. arilo (C6-C14), en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una vez, dos...

 

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula I


y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de fórmula I y/o las mezclas de

estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerada del

compuesto de fórmula I, en donde

A representa alquileno (C0-C4),

B, D y E son idénticos o diferentes, y representan, independientemente unos de otros,

1. alquileno (C0-C4), 2. alquenileno (C2-C4), 3. -S(O)o-, donde o significa el número entero cero, 1 ó 2, 4. -NH-, 5. -NH-C(O)-, 6. -C(O)-NH-, 7. -NH-SO2-, 8. -NH-C(O)-NH-, 9. -NH-C(S)-, 10.-NH-C(O)-O-, 11.-O-, 12. -O-C(O)-NH-, 13. -C(O)-, 14. -O-(CH2)n-O-, en el que n significa el número entero 2 ó 3, ó 15. -O-(CH2)m-NH-, en el que m significa el número entero 2 ó 3,

el anillo 1, el anillo 2 o el anillo 3 son idénticos o diferentes, y representan, independientemente unos de otros,

1. enlace covalente, 2. arilo (C6-C14), en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, o 3. anillo heteroarílico aromático de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo heteroarílico está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G,

el anillo 4 representa

1. arilo (C6-C14), en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, 2. anillo heteroarílico aromático de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo heteroarílico está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, 3. heteroarilo, en el que el heteroarilo está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, o 4. uno de los radicales siguientes

quady estos radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G,

G representa

1. átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. R4, y R4 significa a) átomo de hidrógeno, b) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C14) o heteroarilo, c) arilo (C6-C14), d) heteroarilo, e) -C(O)-O-R5, en el que R5 significa e)1) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez o dos veces, por cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C14), o heteroarilo, o e)2) arilo (C6-C14) o heteroarilo, f) -C(S)-O-R5, en el que R5 se define como anteriormente, g) -C(O)-NH-R6, en el que R6 significa g)1) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez o dos veces, por cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C14) o heteroarilo, o g)2)arilo (C6-C14) o heteroarilo, o h) -C(S)-NH-R6, en el que R6 se define como anteriormente, 4. -O-R4, en el que R4 se define como anteriormente, 5. -C(O)-R5, en el que R5 se define como anteriormente, 6. -S(O)p-R4, en el que R4 se define como anteriormente y p significa el número entero cero, 1 ó 2, 7. -NO2, 8. -CN ó 9. -N(R3)-R4, en el que R3 representa 9.1) átomo de hidrógeno, o 9.2) alquilo (C1-C6) y R4 se define como anteriormente,

X representa -OH o -NH-OH,

X1 y X2 son idénticos o diferentes y significan, independientemente el uno del otro, átomo de hidrógeno o -(C1-C6)-alquilo, o

juntos forman el radical =O,

n1 y n2 son idénticos o diferentes y significan, independientemente el uno del otro, cero, 1 ó 2,

R1 representa

1. átomo de hidrógeno, o 2. alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez o dos veces, por cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C14) o heteroarilo,

R2 y R3 son idénticos o diferentes y son, independientemente el uno del otro, átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C6),

estando excluido el compuesto ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-octahidro-indol-2-carboxílico.

2. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

A representa alquileno (C0-C4),

B, D y E son idénticos o diferentes, y representan, independientemente unos de otros,

1. alquileno (C0-C4), 2. alquenileno (C2-C4), 3. -S(O)o-, donde o significa el número entero cero, 1 ó 2, 4. -NH-, 5. -NH-C(O)-, 6. -C(O)-NH-, 7. -NH-SO2-, 8. -NH-C(O)-NH-, 9. -NH-C(S)-, 10. -NH-C(O)-O-, 11. -O-, 12. -O-C(O)-NH-, 13. -C(O)-, 14. -O-(CH2)n-O-, en el que n significa el número entero 2 ó 3, o 15. -O-(CH2)m-NH-, en el que m significa el número entero 2 ó 3,

el anillo 1, el anillo 2 o el anillo 3 son idénticos o diferentes, y representan, independientemente unos de otros,

1. enlace covalente, 2. arilo (C6-C14), en el que el arilo significa un radical de la serie fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, o 3. anillo heteroarílico aromático de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo heteroarílico significa un radical de la serie dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, morfolinilo, oxazolilo, oxotiolanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tiazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo o tiopiranilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G,

el anillo 4 representa

1. arilo (C6-C14), en el que el arilo significa un radical de la serie fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, o 2. anillo heteroarílico aromático de 5 ó 6 miembros, en el que al anillo heteroarílico significa un radical de la serie dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, morfolinilo, oxazolilo, oxotiolanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tiazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo o tiopiranilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, 3. heteroarilo, en el que el heteroarilo significa un radical de la serie acridinilo, azetidinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuran[2,3-b]tetra-hidrofurano, fuaranilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo, y quadestán sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, o 4. representa uno de los radicales siguientes

quady estos radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G,

G representa

1. átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. R4, y R4 representa a) átomo de hidrógeno, b) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, cicloalquilo (C3-C6), fenilo, naftilo o heteroarilo, donde el heteroarilo se define como anteriormente, c) fenilo o naftilo, d) heteroarilo, donde el heteroarilo se define como anteriormente, e) -C(O)-O-R5, en el que R5 significa e)1) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez o dos veces, por cicloalquilo (C3-C6), fenilo, naftilo o heteroarilo, donde el heteroarilo es como se define anteriormente, e)2) fenilo o naftilo, o e)3) heteroarilo, donde el heteroarilo, definido anteriormente, está sustituido, f) -C(S)-O-R5, en el que R5 se define como anteriormente, g) -C(O)-NH-R6, en el que R6 significa g)1) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez o dos veces, por cicloalquilo (C3-C6), fenilo, naftilo o heteroarilo, donde el heteroarilo se define como anteriormente, g)2) fenilo o naftilo, o g)3) heteroarilo, donde el heteroarilo, definido anteriormente, está sustituido, o h) -C(S)-NH-R6, en el que R6 se define como anteriormente, 4. -O-R4, en el que R4 se define como anteriormente, 5. -C(O)-R5, en el que R5 se define como anteriormente, 6. -S(O)p-R4, en el que R4 se define como anteriormente y p es el número entero cero, 1 ó 2, 7. -NO2, 8. -CN, o 9. -N(R3)-R4, en el que R3 significa 9.1)átomo de hidrógeno, o 9.2)alquilo (C1-C6) y R4 se define como anteriormente,

X representa -OH o -NH-OH,

X1 y X2 son idénticos o diferentes y significan, independientemente el uno del otro, átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C6),

o juntos forman el radical =O,

n1 y n2 son idénticos o diferentes y significan, independientemente el uno del otro, cero, 1 ó 2,

R1 representa

1. átomo de hidrógeno, o 2. alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez o dos veces, por cicloalquilo (C3-C6), fenilo, naftilo o heteroarilo, donde el heteroarilo se define como anteriormente,

R2 y R3 son idénticos o diferentes y representan, independientemente el uno del otro, átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C6).

3. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que

A representa alquileno (C0-C4),

B, D y E son idénticos o diferentes, y representan, independientemente unos de otros,

1. alquileno (C0-C2), 2. alquenileno C2, 3. -S(O)o-, donde o significa el número entero 2, 4. -NH-, 5. -NH-C(O)-, 6. -C(O)-NH-, 7. -NH-C(O)-NH-, 8. -O-, o 9. -C(O)-,

el anillo 1, el anillo 2 o el anillo 3 son idénticos o diferentes, y representan, independientemente unos de otros,

1. enlace covalente, 2. significan fenilo o naftilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, o 3. representan anillo heteroarílico aromático de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo heteroarílico es un radical de la serie dihidrofuranilo, furanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo o tiofenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G,

el anillo 4 representa

1. fenilo o naftilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente el uno del otro, una vez, dos veces o tres veces, por G, 2. anillo heteroarílico aromático de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo heteroarílico es un radical de la serie dihidrofuranilo, furanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo o tiofenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, 3. heteroarilo, en el que el heteroarilo significa un radical de la serie benzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrofuranilo, furanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, piridotiofenilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo o tiofenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una vez, dos veces o tres veces, por G, o 4. representa uno de los radicales siguientes

quady estos radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente el uno del otro, una vez, dos veces o tres veces, por G,

G representa

1. átomo de hidrógeno, 2. Br, Cl, I o F, 3. R4, y R4 representa a) átomo de hidrógeno, b) alquilo (C1-C4), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por Br, Cl, F, cicloalquilo C3, fenilo, naftilo o heteroarilo, donde el heteroarilo se define como anteriormente, c) fenilo o naftilo, d)heteroarilo, donde el heteroarilo se define como anteriormente, e) -C(O)-O-R5, en el que R5 significa e)1) alquilo (C1-C4), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez o dos veces, por cicloalquilo C3, fenilo, naftilo o heteroarilo, donde el heteroarilo es como se define anteriormente, e)2) fenilo o naftilo, o e)3) heteroarilo, donde el heteroarilo, definido anteriormente, está sustituido, o f) -C(O)-NH-R6, en el que R6 representa f)1)alquilo (C1-C4), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una vez o dos veces, por cicloalquilo C3, fenilo, naftilo o heteroarilo, donde el heteroarilo se define como anteriormente, f)2) fenilo o naftilo, o f)3) heteroarilo, donde el heteroarilo, definido anteriormente, está sustituido, 4. -O-R4, en el que R4 se define como anteriormente, 5. -C(O)-R5, en el que R5 se define como anteriormente, 6. -S(O)p-R4, en el que R4 se define como anteriormente y p significa el número entero 2, 7.-NO2, 8. -CN, o 9. -N(R3)-R4, en el que R3 representa 9.1) átomo de hidrógeno, o 9.2) alquilo (C1-C6) y R4 se define como anteriormente,

X representa -OH o -NH-OH,

X1 y X2 son idénticos y significan átomo de hidrógeno,

n1 y n2 son idénticos y significan 1 o no son idénticos y n1 es 2 y n2 es 1,

R1 representa átomo de hidrógeno, y

R2 y R3 son idénticos y representan átomo de hidrógeno.

4. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y/o una forma estereoisómera del compuesto de fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de fórmula I, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV,

quaden la que Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster, con un compuesto de fórmula V,

quaden la que A, B, D, E y anillo 1, anillo 2, anillo 3 y anillo 4 se definen como en la fórmula I, y en la que Rz significa átomo de cloro, imidazolilo u OH, quaden presencia de una base, o después de sililación con un agente de sililación adecuado, para dar un compuesto de fórmula VI,

quaden la que A, B, D, E, Re y anillo 1, anillo 2, anillo 3 y anillo 4 se definen como anteriormente, b)para el caso de Re = éster, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI, que ha sido preparado de acuerdo con a), con una disolución de un álcali tal como NaOH o LiOH, y después tratar con ácido, para dar el ácido carboxílico de la fórmula I, eventualmente habiéndose llevado a cabo previamente también modificaciones en una de las cadenas laterales de los anillos anillo 1-anillo 4, donde fuera apropiado,

quady después convertir este compuesto en el ácido hidroxámico de acuerdo con la invención, en donde X = NH-OH de la fórmula I, c)separar un compuesto de fórmula I, que ha sido preparado de acuerdo con el procedimiento a) o b) y que aparece en formas enantiómeras debido a su estructura química, en los enantiómeros puros por medio de la formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización usando compuestos quirales, enantioméricamente puros, tales como aminoácidos, separación de los diastereoisómeros resultantes y eliminación de los grupos auxiliares quirales, o d) aislar el compuesto de fórmula I, que ha sido preparado de acuerdo con los procedimientos b) o c), en forma libre o bien, cuando están presentes grupos ácidos o básicos, convertirlo en sales fisiológicamente toleradas.

5. Medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 junto con una sustancia excipiente, aditivo y/u otros compuestos activos y sustancias auxiliares farmacéuticamente adecuados y fisiológicamente tolerados.

6. Uso del compuesto de fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para la profilaxis y terapia de enfermedades tales como osteoartrosis, espondilosis, la pérdida de cartílago que sigue a un trauma en las articulaciones o a un periodo relativamente largo de inmovilización de las articulaciones que sigue a daños en el menisco o la rótula o la rotura de ligamentos, enfermedades del tejido conjuntivo tales como colagenosis, enfermedades periodontales, alteraciones en la curación de heridas y enfermedades crónicas del aparato locomotor, tales como artritis aguda y crónica, inflamatoria, determinada inmunológicamente o determinada por el metabolismo, artropatías, mialgias y alteraciones en el metabolismo de los huesos, para el tratamiento de la ulceración, aterosclerosis y estenosis, el tratamiento de inflamaciones, enfermedades cancerosas, formación de metástasis tumorales, caquexia, anorexia, fallo cardiaco y choque séptico o profilaxis de infartos de miocardio y cerebrales.


 

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