Un compuesto de fórmula (I)

Derivados de cianopiridina novedosos útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de estos compuestos o composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos y de angiogénesis, como agente único o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, terapias citotóxicas.

Antecedentes de la invención

La activación de la ruta de transducción de señal ras indica una cascada de eventos que tienen un profundo impacto sobre la proliferación, diferenciación y transformación celular. La cinasa raf, un efector cadena abajo de ras, se reconoce como un mediador clave de estas señales desde receptores de superficie celular al núcleo celular (Lowy, D. R.; Willumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682). Se ha demostrado que inhibir el efecto de ras activada inhibiendo la ruta de señalización de la cinasa raf mediante la administración de anticuerpos desactivantes de la cinasa raf o mediante la expresión simultánea de cinasa raf negativa dominante o MEK negativa dominante, el sustrato de la cinasa raf, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véanse Daum y col. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman y col. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch y col. (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado además que la inhibición de la expresión de raf por ARN no codificante bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a membrana. De forma similar, la inhibición de la cinasa raf (por oligodesoxinucleótidos no codificantes) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos tumorales humanos (Monia y col., Nat. Med. 1996, 2, 668-75). Algunos ejemplos de inhibidores de molécula pequeña de la actividad de cinasa raf son agentes importantes para el tratamiento del cáncer (Naumann, U.; Eisenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668).

Para apoyar el crecimiento tumoral progresivo más allá del tamaño de 1-2 mm³, se ha reconocido que las células tumorales requieren un estroma funcional, una estructura de apoyo consistente en fibroblastos, células de músculo liso, células endoteliales, proteínas de matriz extracelular y factores solubles (Folkman, J., Semen. Oncol., 2002. 29(6 Supl. 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos de estroma mediante la secreción de factores de crecimiento solubles tales como PDGF y factor de crecimiento transformante beta (TGFbeta), que a su vez estimula la secreción de factores complementarios por células hospedadoras tales como factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Estos factores estimulantes inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, que llevan oxígeno y nutrientes al tumor y le permiten crecer y proporcionan una vía para la metástasis. Se cree que algunas terapias dirigidas a inhibir la formación de estroma inhibirán el crecimiento de tumores epiteliales de una amplia variedad de tipos histológicos (George, D. Semen. Oncol., 2001. 28(5 Supl 17), 27-33; Shaheen, R.M., y col., Cancer Res., 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., y col. Cancer Res., 1999. 59(21), 5412-6). Sin embargo, debido a la compleja naturaleza y a los múltiples factores de crecimiento implicados en el proceso de angiogénesis y progresión tumoral, un agente orientado a una sola ruta puede tener una eficacia limitada. Es deseable proporcionar tratamiento contra una serie de rutas de señalización claves usadas por los tumores para inducir angiogénesis en el estroma del hospedador. Estas incluyen PDGF, un potente estimulante de la formación de estroma (Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv. Cancer Res., 2001, 80, 1-38), FGF, un quimioatractor y mitógeno para fibroblastos y células endoteliales, y VEGF, un potente regulador de la vascularización.

El PDGF es otro regulador clave de la formación de estroma que se secreta por muchos tumores de modo paracrino y se cree que promueve el crecimiento de fibroblastos, células de músculo liso y endoteliales, promoviendo la formación y angiogénesis de estroma. El PDGF se identificó originalmente como el producto del oncogén v-sis del virus de sarcoma de simio (Heldin, C.H., y col., J. Cell. Sci. Suppl., 1985, 3, 65-76). El factor de crecimiento está constituido por dos cadenas peptídicas designadas como cadenas A o B que comparten un 60% de homología en su secuencia aminoacídica primaria. Las cadenas están reticuladas por disulfuro formando la proteína madura de 30 kDa compuesta por homodímeros o heterodímeros AA, BB o AB. El PDGF se encuentra a altos niveles en plaquetas, y se expresa por células endoteliales y células de músculo liso vasculares. Además, la producción de PDGF está regulada positivamente por condiciones bajas de oxígeno tales como las encontradas en tejido tumoral poco vascularizado (Kourembanas, S., y col., Kidney Int., 1997, 51(2), 438-43). El PDGF se une con alta afinidad al receptor de PDGF, un receptor de tirosina cinasa transmembrana de 124 kDa y 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A. Ostman y L. Ronnstrand, Biochim. Biophys. Acta, 1998, 1378(1), 79-113). El PDGFR se encuentra en forma de cadenas homodiméricas o heterodiméricas que tienen un 30% de homología global en su secuencia aminoacídica y un 64% de homología entre sus dominios de cinasa (Heldin, C.H., y col. Embo J., 1988, 7(5), 1387-93). El PDGFR es un miembro de la familia de los receptores de tirosina cinasa con dominios cinasa separados que incluyen VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit y FLT3. El receptor de PDGF se expresa principalmente en fibroblastos, células de músculo liso y pericitos y en menor medida en neuronas, células mesangiales de riñón, de Leydig y Schwann del sistema nervioso central. Tras su unión al receptor, el PDGF induce la dimerización del receptor y experimenta autofosforilación y transfosforilación de residuos de tirosina que aumenta la actividad cinasa de los receptores y promueve la agrupación de efectores cadena abajo mediante la activación de dominios de unión a proteína SH2. Una serie de moléculas de señalización forman complejos con PDGFR activado, incluyendo PI-3-cinasa, fosfolipasa C-gamma, src y GAP (proteína activadora de GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., y col. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). Mediante la activación de la PI-3-cinasa, el PDGF activa la ruta de señalización de rho induciendo la movilidad y migración celular, y mediante la activación de GAP, induce la mitogénesis mediante la activación de la ruta de señalización de p21-ras y MAPK.

En adultos, se cree que la función principal del PDGF es facilitar y aumentar la velocidad de curación de heridas y mantener la homeostasis de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repair Regen., 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon y H.R. Kim, Biochem. Biophys. Res. Común., 2001. 282(3), 697-700). El PDGF se encuentra a altas concentraciones en plaquetas y es un quimioatractor potente para fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos. Además de su papel en la curación de heridas, el PDGF es conocido por ayudar a mantener la homeostasis vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, el PDGF agrupa pericitos y células de músculo liso que son necesarios para la integridad estructural de los vasos. Se cree que el PDGF desempeña un papel similar durante la neovascularización tumoral. Como parte de su papel en la angiogénesis, el PDGF controla la presión del fluido intersticial, regula la permeabilidad de los vasos mediante su regulación de la interacción entre células del tejido conectivo y la matriz extracelular. Inhibir la actividad de PDGFR puede reducir la presión intersticial y facilitar el flujo de entrada de productos citotóxicos en tumores, mejorando la eficacia antitumoral de estos agentes (Pietras, K., y col. Cancer Res., 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K., y col. Cancer Res., 2001. 61(7), 2929-34).

El PDGF puede promover el crecimiento tumoral mediante estimulación paracrina o autocrina de los receptores PDGFR en células de estroma o células tumorales directamente, o mediante la amplificación del receptor o la activación del receptor por recombinación. El PDGF sobreexpresado puede transformar...

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster alquílico o éster fenilalquílico C₁-C₅ farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado oxidado del mismo, en la que uno o más de los nitrógenos están sustituidos con un grupo hidroxilo, en la que

en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y

cada R³ es independientemente

R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de

R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de

cada R² se selecciona independientemente de

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que A de fórmula (I) es un resto heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros parcialmente saturado con al menos un átomo de oxígeno, y al menos un sustituyente halo en un átomo de carbono saturado del resto heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros parcialmente saturado.

3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que todos los átomos de carbono saturados del resto A heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros parcialmente saturado de fórmula (I) están perfluorados.

4. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que A está sustituido con (R³)_n

en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y

cada R³ es independientemente

R⁴ y R⁵ son independientemente

5. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que B está sustituido con (R¹)_p en la que p es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, y cada R¹ es independientemente

6. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que A es piridilo opcionalmente sustituido, estando seleccionado el o los sustituyentes de (R³)_n

en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y

cada R³ es independientemente

R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de

7. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que A es naftalenilo opcionalmente sustituido, estando seleccionado el o los sustituyentes de (R³)_n

en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y

cada R₃ es independientemente

R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de

8. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que A es 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,2,3-benzotriazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 2H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1H-indol-5-ilquinoxalin-2-ilo o quinoxalin-6-ilo opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que A es 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo opcionalmente sustituido, estando seleccionado el o los sustituyentes de (R³)_n

en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y

cada R³ es independientemente

R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de

10. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que A es 1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-6-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2H-benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilo, 2H-benzo[d]1,3-dioxolen-4-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b]fur-5-ilo, 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilo, 2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-6-ilo o 2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-8-ilo opcionalmente sustituido, sustituido con al menos un halógeno.

11. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 en el que B es fenilo.

12. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 en el que B es fenilo sustituido con al menos un halógeno.

13. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 en el que B es fenilo sustituido con al menos un átomo de flúor.

14. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12 ó 13 en el que L es oxígeno.

15. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13 ó 14 en el que R¹ es flúor, cloro, bromo, metilo, NO₂, C(=O)NH₂, metoxilo, SCH₃, trifluorometilo o metilsulfonilo.

16. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14 ó 15 en el que R² es metilo, etilo, propilo, oxígeno o ciano.

17. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11,12, 13, 14, 15 ó 16, en el que R³ es trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, cloro, flúor, bromo, ciano, metoxilo, acetilo, trifluorometilo, sulfonilo, trifluorometoxilo o trifluorometiltio.

18. Un compuesto que es

{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-indan-5-ilcarboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-indan-5-ilcarboxamida;

{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-oxoindan-5-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2-naftil)carboxamida;

N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;

N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;

N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;

N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;

N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-carboxamida;

N-(2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}-carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;

{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,6-difluorofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi)-2,5-difluorofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;

{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-metilfenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-metilfenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]amino}-N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,3-difluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,5-difluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2,6-difluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridil)oxi)-3-metoxifenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[3-bromo-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-metilfenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-3-metilfenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

5-(2-ciano(4-piridil)oxi)-2-{[N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carbamoil]amino}benzamida

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano-1-hidroxi-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxa-mida;

{[4-(2-ciano-1-hidroxi-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridil)oxi)-2-metiltiofenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxa-mida;

{[4-(2-ciano(4-piridil)oxi)-2-(metilsulfonil)fenil]amino}-N-(2,2,4,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-il)carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-[2-(trifluorometil)-(4-piridil)]carboxamida;

N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}carboxamida;

N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}carboxamida;

N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}carboxamida;

N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}carboxamida;

N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[3-bromo-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}carboxamida;

2-({N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]carbamoil}amino)-5-(2-ciano(4-piridil)oxi)benzamida;

N-[4-(terc-butil)-(2-piridil)]-{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-3-fluorofenil]amino}carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-[4-(trifluorometil)-(2-piridil)]carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2,6-difluorofenil]amino}-N-[4-(trifluorometil)-(2-piridil)]carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-[4-(trifluorometil)-(2-piridil)]carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(4-etil(2-piridil))carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2-metil(6-quinolil))carboxamida;

{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(2-metil-(6-quinolil))carboxamida;

{[3-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(6-quinolil)carboxamida;

{[2-cloro-4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(6-quinolil)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(6-quinolil)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(3-isoquinolil)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(3-isoquinolil)carboxamida;

{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(3-isoquinolil)carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-metil-(1H-indazol-5-il))carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-fluorofenil]amino}-N-(1-metil-(1H-indazol-5-il))carboxamida;

{[2-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-metil(1H-indazol-5-il))carboxamida;

{[4-(2-ciano(4-piridiloxi))-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(1-metil(1H-indazol-5-il))carboxamida;

{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-(1-metil-(1H-indazol-5-il))carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-[2-(trifluorometil)bencimidazol-5-il]carboxamida;

{[3-cloro-4-(2-ciano(4-piridiloxi))fenil]amino}-N-[2-(trifluorometil)bencimidazol-5-il]carboxamida;

N-benzotiazol-5-il-{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]amino}carboxamida;

{[4-(2-ciano-(4-piridiloxi))-3-metilfenil]amino}-N-(2-metilbenzotiazol-5-il)carboxamida; o

sus sales y sus esteroisómeros.

19. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 que es una sal básica farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico de fórmula (I).

20. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18, que es una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) seleccionado del grupo constituido por sales de ácido de bases orgánicas e inorgánicas.

21. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que

dicho anillo fenilo "B" está sustituido con al menos un átomo de flúor.

22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que el anillo fenilo "B" está sustituido con 2-4 átomos de flúor.

23. Un compuesto de las reivindicaciones 21 ó 22, en el que A está sustituido con (R³)_n y en el que

cada R³ se selecciona independientemente de

R⁴ y R⁵ son independientemente

24. Un compuesto de las reivindicaciones 21, 22 ó 23 en el que A es piridinilo opcionalmente sustituido, estando el o los sustituyentes elegidos entre (R³)_n

en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y

cada R³ es independientemente

R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de

25. Un compuesto de las reivindicaciones 21, 22 ó 23 en el que A es naftalenilo opcionalmente sustituido, estando elegido el o los sustituyentes de (R³)_n

en la que n es el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y

cada R³ es independientemente

R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de

26. Un compuesto de las reivindicaciones 21, 22 ó 23 en el que A es 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,2,3-benzotriazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 2H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1H-indol-5-ilquinoxalin-2-ilo o quinoxalin-6-ilo opcionalmente sustituido.

27. Un compuesto de las reivindicaciones 21, 22 ó 23 en el que A es 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotien-6-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2H-benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilo, 2H-benzo[d]1,3-dioxolen-4-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b]fur-5-ilo, 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxan-6-ilo, 2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-6-ilo o 2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-8-ilo, sustituido con al menos un halógeno.

28. Un compuesto de las reivindicaciones 21, 22, 23 ó 27, en el que A es un resto heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros parcialmente saturado que tiene 1-4 heteroátomos que son O, N, S o combinaciones de los mismos, que está sustituido con al menos un átomo de flúor.

29. Un compuesto de la reivindicación 28, en el que A está sustituido con 2-4 átomos de flúor.

30. Un compuesto de las reivindicaciones 28 ó 29, en el que A es 2,2,4,,4-tetrafluorobenzo[3,4-e]1,3-dioxan-6-ilo, 2,2,3,3-tetrafluorobenzo[e]1,4-dioxan-6-ilo o 2,2-difluorobenzo[d]1,3-dioxolan-5-ilo.

31. Un compuesto de la reivindicación 1

en el que B es

en los que el grupo urea, -NH-C(O)-NH-, y el grupo puente, L, no están unidos a carbonos de anillo contiguos de B, sino que tienen 1 ó 2 carbonos de anillo separándolos,

A es

en los que la variable n es 0, 1, 2, 3 ó 4,

R³ es trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, cloro, flúor, bromo, ciano, metoxilo, acetilo, trifluorometanosulfonilo, trifluorometoxilo o trifluorometiltio,

L es O y m es el número entero 0.

32. Un compuesto de la reivindicación 31, en el que cada sustituyente R³ es flúor.

33. Un compuesto de la reivindicación 31, en el que A es

y B es fenileno, fenileno sustituido con fluoro o fenileno sustituido con difluoro.

34. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que dicha fórmula (I) es la fórmula Za, Zb, Zc o Zd:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que

cada R¹ es independientemente halógeno o trifluorometilo y

cada R³ es independientemente halógeno, R⁴, OR⁴, S(O)R⁴, C(O)R⁴, C(O)NR⁴R⁵, oxo o ciano o nitro (NO₂),

R⁴ y R⁵ son independientemente hidrógeno, alquilo C_1-6 o hasta alquilo C_1-6 perhalogenado,

la variable n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y

la variable p es 0, 1 ó 2.

35. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que R³ es fluoro, trifluorometilo, metilo o terc-butilo.

36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo fisiológicamente aceptable.

37. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 31 ó 34, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar una composición farmacéutica para tratar trastornos hiperproliferativos mediante la administración a un mamífero necesitado de ello de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.

38. El uso según la reivindicación 37, en el que dicho trastorno hiperproliferativo es cáncer.

39. El uso según las reivindicaciones 37 ó 38, en el que dicho cáncer es de mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y/o cuello, tiroides, paratiroides y/o sus metástasis distantes.

40. El uso según las reivindicaciones 37 ó 38, en el que dicho cáncer es linfoma, sarcoma o leucemia.

41. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de mama es carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ o carcinoma lobular in situ.

42. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer del tracto respiratorio es carcinoma broncopulmonar microcítico, carcinoma broncopulmonar no microcítico, adenoma bronquial o blastoma pleuropulmonar.

43. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de cerebro es un tumor del tallo cerebral, glicoma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar, meduloblastoma, ependimoma, tumor neuroectodérmico o pineal.

44. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho tumor de órganos reproductivos masculinos es cáncer de próstata o testículo.

45. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de órganos reproductores femeninos es de endometrio, cuello del útero, ovario, vagina, vulva o sarcoma de útero.

46. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer del tracto digestivo es anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, de intestino delgado o glándula salivar.

47. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer del tracto urinario es de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter o uretra.

48. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de ojo es melanoma intraocular o retinoblastoma.

49. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de hígado es carcinoma hepatocelular, carcinoma de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar, colangiocarcinoma o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

50. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de piel es carcinoma espinocelular, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanómico.

51. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho cáncer de cabeza y cuello es cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeno, de labio o cavidad oral.

52. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho linfoma es linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutáneos, enfermedad de Hodgkin o linfoma del sistema nervioso central.

53. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho sarcoma es un sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma o rabdomiosarcoma.

54. El uso según la reivindicación 39, en el que dicha leucemia es leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica o tricoleucemia.

55. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar trastornos de angiogénesis mediante la administración a un mamífero necesitado de ello de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.

56. Una composición de la reivindicación 36, que incluye además un agente farmacéutico adicional.

57. Una composición de la reivindicación 36, que incluye además un agente anticanceroso adicional.

58. Una composición de la reivindicación 36, que incluye además un agente antihiperproliferativo.

59. Una composición de la reivindicación 58, en la que dicho agente antihiperproliferativo es epotilina o sus derivados, irinotecán, raloxifeno o topotecán.

60. Una composición de la reivindicación 56, en la que dicho agente farmacéutico adicional es aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, Aromasin, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sodio de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosphamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, Decadron, Decadron fosfato, Delestrogen, denileucina diftitox, depo-Medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, Diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, epirubicina, epoetina alfa, Epogen, eptaplatino, ergamisol, Estrace, estradiol, fosfato sódico de estramustina, etinilestradiol, Ethyol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fadrozol, Farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, Gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, goserelina, HCl de granisetrón, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritrohidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetán, idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón-alfa 2, interferón alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta, interferón gamma-1a, interleucina-2, Intron A, Iressa, irinotecán, Kytril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, Levothroid, Levoxyl, lomustina, lonidamina, Marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, Menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, Metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, Neulasta, Neumega, Neupogen, nilutamida, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, HCl de ondansetrón, Orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasys, pentostatina, Picibanil, HC de pilocarpina, pirarubicina, plicamicina, porfimero de sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, Premarin, procarbazina, Procrit, raltitrexed, Rebif, etidronato de renio 186, rituximab, Roferon-A, romurtida, Salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solumedrol, ácido esparfósico, terapia de células madre, estreptozocina, cloruro de estroncio 89, Synthroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, Taxotere, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, Testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, Trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, Virulizin, Zinecard, zinostatina estimalámero, Zofran, ABI-007, acolbifeno, Actimmune, Affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006, avastina, CCl-779, CDC-501, Celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflomitina, exatecán, fenretinida, diclorhidrato de histamina, implante de hidrogel de histrelina, holmio-1,66 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón gamma, Intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa bocallave, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, Libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposómico, MX-6, nafarelina, nemorubicina, Neovastat, nolatrexed, oblimerseno, onco-TCS, Osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato de disodio, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnasa, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos.