DERIVADOS DE BENZOTIAZOL.

Compuestos de la fórmula general

Derivados de benzotiazol.

La presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula general

en donde,

R¹ , R², de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo inferior ó -(CH₂)_m-O-alquilo inferior, o forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un anillo heterocíclico;

R³, es hidrógeno ó alquilo inferior;

R⁴, es alquilo inferior;

Hetarilo, es 3-H-imidazol-2,4-diílo ó 1H-pirazol-1,4-diílo

n, es 1 ó 2 y m, es 1 ó 2;

y a sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente aceptables.

Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, los compuestos de las fórmulas generales IA ó IB, son ligando receptores de adenosina. De una forma específica, los compuestos de la presente invención, tienen una buena afinidad con el receptor de A_2a y una alta selectividad a los receptores A₁- y A₃.

La adenosina, modula a una alta gama de las funciones biológicas, procediendo a interactuar con los receptores de superficie celular específicos. El potencial de los receptores de adenosina, como fármacos diana, se revisó, por primera vez, en el año 1982. La adenosina, se encuentra relacionada de ambas formas, estructuralmente y metabólicamente, a los nucleótidos bioactivos consistentes en el trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP), monofosfato de adenosina (AMP) y monofosfato de adenosina cíclico (cAMP); al agente metilante bioquímico consistente en el S-adenosil-L-metiona (SAM); y estructuralmente, a las coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y al RBA. De una forma conjunta, la adenosina y estos compuestos relacionados, son importantes, para la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular, y en la modulación de de diferentes actividades del sistema nervioso central.

Los receptores para adenosina, han sido clasificados como receptores A₁, A_2A, A_2B y A₃, pertenecientes a la familia de los receptores acoplados a las proteínas G. La activación de los receptores de adenosina mediante la adenosina, inicia la señal del mecanismo de transducción. Estos mecanismos, son dependientes de la proteína G asociada al receptor. Cada uno de los subtipos de los receptores de adenosina, se ha venido caracterizando, de una forma clásica, por el sistema efector de adenilato ciclasa, el cual utiliza el cAMP, como un segundo mensajero. Los receptores A₁ y A₃, acoplados con proteínas G₁, inhiben la adenilato ciclasa, conduciendo a un descenso de los niveles celulares de cAMP, mientras que, los receptores A_2A y A_2B, se acoplan a las proteínas G, y activan la adenilato ciclasa, conduciendo a un incremento en los niveles celulares de cAMP. Es conocido el hecho de que, el sistema receptor A₁, incluye la activación de fosfolipasa C y la modulación de ambos canales, los canales de potasio y de calcio. El subtipo A₃, adicionalmente a su asociación con el adenilato ciclasa, estimula también la fosfolipasa C y así, de este modo, activa los canales de calcio.

El receptor A₁ (326-328 aminoácidos), se clonó a partir de varias especies (canina, humana, rata, perro, pollito, bovina, cobaya) con una identificación de secuencia del 90-95%, entre las especies mamíferas. El receptor A_2A (409-412 aminoácidos)se clonó a partir de las especies humana, de cobaya y de ratón. El receptor A_2B (332 aminoácidos), se clonó a partir de humanos y ratones, con un 45% de homología del receptor A_2B humano con los receptores A₁ y A_2a humanos. El receptor A₃ (217-320 aminoácidos), se clonaron a partir de humanos, rata, perro, conejo y cabra.

Los subtipos de receptores A₁ y A_2A, están propuestos para jugar unos roles interpretativos complementarios en la regulación de adenosina del suministro de energía. La adenosina, la cual es un producto metabólico del ATP, se difunde a partir de la célula, y actúa localmente, para activar los receptores de adenosina, para reducir la demanda de oxígeno (A₁) ó para incrementar el suministro de oxígeno (A_2A) y, así, de este modo, rehabilitar el equilibrio del suministro de energía: demanda en el interior de tejido. Las acciones de ambos subtipos, es incrementar la cantidad de oxígeno disponible en tejido, y proteger a las células contra el daño causado por un desequilibrio de oxígeno de corto término. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena, es la de evitar el daño durante los traumas, tales como la hipoxia, la isquemia, la hipotensión y la actividad de sufrimiento de un ataque cardíaco.

Adicionalmente, además, se conoce el hecho de que, el enlace del agonista del receptor de adenosina a las células mastocitos que expresan el receptor A₃ de la rata, dieron como resultado unas concentraciones incrementadas de trifosfato de inositol y de calcio intracelular, cuyo antígeno potenciado, indujo la secreción de mediadores inflamatorios. Así, por lo tanto, el receptor A₃, juega un rol interpretativo, en la mediación de los ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas.

La adenosina, es un neuromodulador, apto para modular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. La adenosina endógena, un enlace central entre el metabolismo energético y la actividad neuronal, varía, en concordancia con un estado de comportamiento y las condiciones (pato)fisiológicas). Bajo unas condiciones de demanda incrementada y de disponibilidad reducida de energía (tal como la hipoxia, la hipoglicemia y/o la activad neuronal excesiva), la adenosina, proporciona un poderoso mecanismo protector de retroalimentación. El hecho de interactuar con los receptores de adenosina, representa una diana u objetivo para la intervención terapéutica, en un gran número de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, tales como la epilepsia, el sueño, los trastornos del movimiento (Parkinson ó enfermedad de Huntington), enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, ó adicción. Un incremento en la liberación de neurotransmisores, viene seguido de traumas, tales como la hipoxia, la isquemia y las crisis convulsivas. Estos neurotransmisores, son finalmente responsables de la degeneración neural y de la muerte neural, lo cual provoca daños en el cerebro o la muerte del individuo. Los agonistas de adenosina A₁, los cuales imitan los efectos inhibitorios centrales de la adenosina, pueden por lo tanto ser de utilidad como agentes neuroprotectores. La adenosina, ha sido propuesta con un agente anticonvulsivo endógeno, que inhibe la liberación de glutamato procedente de las neuronas excitantes e inhibe la activación neuronal. Los agonistas de adenosina, por lo tanto, pueden utilizarse como agentes antiepilépticos. Los agonistas de adenosina, estimulan la actividad del CNS y han probado ser efectivos como mejoradores del conocimiento. Los antagonistas A_2A selectivos, tienen un potencial terapéutico, en el tratamiento de varias formas de demencia, como por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, y en los trastornos neurovegetativos, como por ejemplo, la apoplejía. Los antagonistas del receptor A_2a de la adenosina, modulan la actividad de las neuronas GABAérgicas estriatales y regulan la movimientos uniformes y bien coordinados, ofreciendo así, de este modo, una terapia potencial para los síntomas de los síntomas parkinsonianos. La adenosina, se encuentra también implicada en un gran número de procesos involucrados en la sedación, la hipnosis, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, la respiración, la depresión, y la adición a las drogas (anfetamina, cocaína, opióides, etanol, nicotina, canabinoides). Los fármacos que actúan como receptores de adenosina, tienen por lo tanto un potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratorios, antidepresivos, y para tratar el abuso de las drogas. Éstos pueden también utilizarse en el tratamiento del ADHD (trastorno de la hiperactividad del déficit de la atención -[del inglés, attention deficit hyperactivity disorder]-).

Un importante rol interpretativo para la adenosina, en el sistema cardiovascular, es como agente cardioprotector. Los niveles de adenosina endógena, se incrementan, como respuesta a la isquemia...

1. Compuestos de la fórmula general

en donde,

R¹, R², de una forma independiente la una con respecto a la otra, son alquilo C₁-C₄ ó -(CH₂)_m-O-alquilo inferior, o forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un anillo heterocíclico;

R³, es hidrógeno ó alquilo C₁-C₄;

R⁴, es alquilo C₁-C₄;

Hetarilo, es 3-H-imidazol-2,4-diílo ó 1H-pirazol-1,4-diílo

n, es 1 ó 2 y m, es 1 ó 2;

y sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos, según la reivindicación 1, en donde, los compuestos, son aquéllos de la fórmula IA.

3. Compuestos, según la reivindicación 2, en donde, el grupo hetarilo, es 3H-imidazol-2,4-diílo.

4. Compuestos, según la reivindicación 3, compuestos éstos, los cuales son

(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,

(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-dimetilaminometil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,

(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-metil-2-morfolin-4-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico, ó

(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 3-metil-2-pirrolidin-1-ilmetil-3H-imidazol-4-carboxílico.

5. Compuestos, según la reivindicación 2, en donde, el grupo hetarilo, es 1H-pirazol-1,4-diílo.

6. Compuestos, según la reivindicación 5, compuestos éstos, los cuales son

(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico,

(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico, ó

(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico.

7. Compuestos, según la reivindicación 1, en donde, los compuestos, son aquéllos de la fórmula IB.

8. Compuestos, según la reivindicación 7, en donde, el grupo hetarilo, es 3H-imidazol-3,4-diílo.

9. Compuestos, según la reivindicación 9, en donde, el compuesto, es

(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-metoximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico;

10. Compuestos, según la reivindicación 7, en donde, el grupo hetarilo, es 1H-pirazol-1,4-diílo.

11. Compuestos, según la reivindicación 10, en donde, el compuesto, es

(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula IA y IB, tal y como se definen en la reivindicación 1, procedimiento éste, el cual comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

para la obtención de compuesto de la fórmula

en donde,

R₁, R₂, R₃, hetarilo y n, tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1,

ó

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

para la obtención de un compuesto de la fórmula

en donde,

R₁, R₂, R₃, hetarilo y n, tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, y

en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, siempre que se prepare mediante un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 12, ó mediante un procedimiento equivalente.

14. Un medicamento que contiene uno o más compuestos, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. Un medicamento, según la reivindicación 14, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los déficits de la respiración, la depresión, el ADHD, adición a las drogas, tales como las anfetaminas, la cocaína, los opióides, el etanol, la nicotina, los canabinoides, o contra el asma, las respuestas alérgicas, la hipoxia, la isquemia, crisis convulsivas y el abuso de substancias, o que es de utilidad como sedante, relajante muscular, antipsicótico, antiepiléptico, anticonvulsivo, y agentes cardioprotectores para los trastornos tales como la enfermedad de la arteria coronaria y el fallo cardíaco.

16. El uso de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de los correspondientes medicamentos para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la neuroprotección, la esquizofrenia, la ansiedad, el dolor, los déficits de la respiración, la depresión, el ADHD, adición a las drogas, tales como las anfetaminas, la cocaína, los opióides, el etanol, la nicotina, los canabinoides, o contra el asma, las respuestas alérgicas, la hipoxia, la isquemia, crisis convulsivas y el abuso de substancias, o que son de utilidad como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos, y agentes cardioprotectores para los trastornos tales como la enfermedad de la arteria coronaria y el fallo cardíaco.