Un compuesto de Fórmula I:

Derivados de benzo[d]isoxazol como inhibidores de c-kit tirosina quinasa para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sobreproducción de histamina.

Compuestos heterocíclicos y métodos de uso.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/832.306 presentada el 20 de julio del 2006.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a compuestos heterocíclicos y su uso, incluyendo el uso en formulaciones farmacéuticas y métodos de preparación de medicamentos.

Antecedentes de la invención

C-kit es un receptor de tirosina quinasa expresado en la superficie de los mastocitos, cuyo ligando es el factor de células madre (SCF). Se piensa que la señalización anómala de c-kit es un mediador de determinadas enfermedades autoinmunes. La unión del SCF al receptor c-kit media diversas funciones de los mastocitos. Como un importante mediador de la función de los mastocitos, se cree que c-kit también desempeña una función en patologías asociadas con los mastocitos (CM). C-kit actúa a través de la generación de mastocitos, que desempeña una importante función en el desencadenamiento de enfermedades autoinmunes. Los mastocitos son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular de células madre hematopoyéticas que expresan antígenos de CD34, c-kit y CD13 (Kirshenbaum et al., Blood 94: 2333-2342, 1999 e Ishizaka et al., Curr. Opinión Immunol. 5:937-943, 1993). Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no solamente con respecto a la localización tisular y estructura sino también a niveles funcionales e histoquímicos (Aldenberg y Enerback, Histochem. J. 26: 587-596, 1994: Bradding et al., J. Immunol. 155: 297-307, 1995; Irani et al., J. Immunol. 147: 247-253, 1991).

Se cree que los mastocitos participan en la destrucción de tejidos liberando diversas proteasas y mediadores categorizados en tres grupos: mediadores preformados asociados en gránulos (histamina, proteoglicanos y proteasas neutras), mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y diversas citoquinas, que incluyen IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, TNFa, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 e IFN?. La liberación de estos mediadores induce y activa diversos componentes de respuesta inmune implicados en enfermedades autoinmunes y también promueve el proceso de destrucción tisular.

Se supone que la activación de la respuesta autoinmune se produce, o se estimula, por la degranulación de los mastocitos. Los progenitores inmaduros de los CM circulan en la corriente sanguínea y se diferencian en los tejidos. Estos procesos de diferenciación y proliferación están influenciados por diversas citoquinas. El Factor de Células Madre (SCF) e IFN? son dos citoquinas que son importantes en la influencia de dichos procesos. El proto-oncogen c-kit codifica el receptor del SCF, que pertenece a la subfamilia de receptores de tirosina quinasa de tipo III (Boissan y Arock, J. Leukoc. Biol. 67: 135-148, 2000), junto con PDGF y cFMS. El ligamiento del receptor c-kit al SCF induce su dimerización seguido de su transfosforilación, lo que conduce al reclutamiento y activación de diversos sustratos intracitoplásmicos. El interferón IFN? es otra citoquina que secretan los mastocitos. Se ha descrito que el IFN? es responsable de los principales complejos de histocompatibilidad asociados a enfermedades autoinmunes (Hook et al., New England J. of Med., 301: 5-8, 1979). Estos sustratos activados inducen rutas de señalización intracelulares múltiples responsables de la proliferación y activación celular (Boissan y Arock, 2000).

El TNF (factor de necrosis tumoral) es otra citoquina producida por los mastocitos. Más recientemente, se ha descrito que el TNF producido por los mastocitos está implicado en la patogénesis de la vasculitis mediada por auto-anticuerpos (Watanabe et al., Blood 11: 3855-3866, 1994). También se ha demostrado que los mastocitos controlan el reclutamiento de neutrófilos durante las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado mediado por las células T a través del TNF y la proteína 2 inflamatoria de macrófagos (MIP-2). Por consiguiente, la regulación de c-kit puede ser útil en diversos tipos de inflamación incluyendo, pero sin limitación, artritis reumatoide, asma grave, rinitis crónica asociada con la alergia y similares.

Los mastocitos también se han visto implicados en el rechazo de aloinjertos de hígado (Yammaguchi et al., Hematology 29: 133-139, 1999) y en la fibrosis hepática, en la que las células hepáticas estrelladas producen el SCF que recluta a los mastocitos (Gaca et al., J. Hematology 30: 850-858, 1999). Estas observaciones sugieren que los inhibidores del receptor c-kit quinasa pueden ayudar a prevenir el rechazo de órganos y la fibrosis. Algunas posibles indicaciones terapéuticas relacionadas mediadas por c-kit incluyen fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y esclerodermia. Los mastocitos también se han visto implicados en la patología de la esclerosis múltiple (Secor et al., J. Experimental Medicine 191: 813-822, 1999), y la lesión por reperfusión isquémica (Andoh et al, Clinical & Experimental Immunology 116: 90-93, 1999) en modelos experimentales usando ratones con receptores de kit mutantes que son deficientes en mastocitos. En ambos casos, la patología de las enfermedades se atenuó de manera significativa con respecto a ratones con poblaciones de c-kit y mastocitos normales. Por tanto, la función de los mastocitos en estas enfermedades sugiere que los moduladores de c-kit podrían ser agentes terapéuticos útiles.

La señalización de c-kit también es importante para el desarrollo de las gónadas fetales y desempeña una función en la fertilidad en adultos (Mauduit et al., Human Rep. Update 5: 535-545, 1999).

La espermatogénesis se inhibe mediante una reducción de la actividad de c-Kit en la señalización de c-kit mediante la ruta quinasa PI3 (Blume-Jensen et al., Nature Genetics 24: 157-162, 2000). Se ha observado que la expresión de c-kit es menor en testículos sub-fértiles que en tejidos testiculares normales (Feng et al, Fertility and Sterility 71: 85-89, 1999). La señalización de c-kit también es importante para la oogenésis y foliculogénesis (Parrot y Skinner, Endocrinology 140: 4262-4271, 1999). Estas descripciones sugieren que la modulación de la actividad enzimática de c-kit puede ser un método para reducir la infertilidad en machos y hembras.

Aunque diversos grupos han realizado publicaciones sobre los inhibidores del receptor c-kit quinasa, que describen diversos compuestos químicos, que incluyen 2-fenilamino-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-onas (Snow, RJ et al, H. Med. Chem. 2002, 45, 3394), pirazolo[3,4-d]pirimidinas (Burchat, AF et al, Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 1987 y Hanke, JH et al, J. Biol. Chem. 1996, 271, 695), pirrolo [2,3-d]pirimidinas (Altmann, E et al, Bioorganic and Med. Chem. Letters 2001, 11, 853), anilinoquinazolinas (Wang, YD et al, Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 10, 2477), imidazoquinoxalinas (Chen, P. et al, Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 10, 3153), publicación PCT titulada "Methods of Modulating C-kit Tyrosine Protein Kinase Function with Indoline Compounds" y la publicación PCT titulada, "Use of Tyrosine Kinase Inhibitors for Treating Autoimmune Diseases", ninguno de estos grupos describe los compuestos de la presente invención, ni particularmente como moduladores de enzimas quinasa tales como c-kit ni útiles para la regulación de una enfermedad (o enfermedades) autoinmune, alergias, asma, cáncer y similares.

Breve descripción de realizaciones ejemplares de la invención

Los compuestos de la presente invención, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos, se representan por la Fórmula general I:

en la que R^1-5, X, Y y Z se definen en la sección Descripción Detallada más adelante en este documento.

Los compuestos de Fórmula I son capaces de modular la actividad del receptor c-kit de proteína quinasa y, por tanto, son capaces de regular diversos trastornos relacionados con c-kit. Más específicamente, estos compuestos...

1. Un compuesto de Fórmula I:

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo

X es CR⁶R⁶, C(O), NR⁶, O o S(O)p donde p es 0, 1 ó 2;

Y es N o CR³;

Z es -C(O)NR⁶-, -C(S)NR⁶-, -NR⁶C(O)-, -NR⁶C(S)-, -NR⁶C(O)NR⁸-, -NR⁶C(S)NR⁸-, -NR⁶(COO)-, -OC(O)NR⁶-, -S(O)2NR⁶-, -NR⁶S(O)2NR⁶- o -NR⁶S(O)2-;

R¹ es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹, oxo, NR⁹R⁹, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁹ o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹;

R² es H, halo, haloalquilo, NO₂, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, CN, OH, -O-alquilo C_1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_1-8, NH₂, -NH-alquilo C_1-8, N-(alquilo C_1-8)₂ o -C(O)-alquilo C_1-8, donde el alquilo C_1-2, alquenilo C_2-8 y alquinilo C_2-8 comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R⁹;

R³, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO₂, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, CN, OH, -O-alquilo C_1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_1-8, NH₂, -NH-alquilo C_1-8, -N-(alquilo C_1-8)₂ o -C(O)-alquilo C_1-8, donde el alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8 y alquinilo C_2-8 comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R⁸;

R⁴ es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8 o CN;

R⁵ es C(O)R⁷, COOR⁷, C(O)NR⁷R⁷, C(O)NR⁷R⁸, S(O)₂R⁷, S(O)₂NR⁷R⁷, S(O)₂NR⁷R⁸, alquilo C_1-10, alquenilo C_2-10 o alquinilo C_2-10, donde cada uno del alquilo C_1-10, alquenilo C_2-10 y alquinilo C_2-10 comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R⁸ o R⁹; o

R⁵ es un sistema anular monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹, oxo, NR⁹R⁹, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁹ o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹;

R⁶, en cada caso, es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8 o CN;

R⁷ es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8 o cicloalquenilo C_4-8, comprendiendo cada uno del alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8 y cicloalquenilo C_4-8 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR⁸R⁹, NR⁹R⁹, OR⁹, SR⁸, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁸, OC(O)R⁸, COOR⁸, C(O)R⁹, OC(O)R⁸, COOR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)NR⁹R⁹, NR⁹C(O)R⁸, NR⁹C(O)R⁹, NR⁹C(O)NR⁸R⁹, NR⁹C(O)NR⁹R⁹, NR⁹(COOR⁸), NR⁹(COOR⁹), OC(O)NR⁸R⁹, OC(O)NR⁹R⁹, S(O)₂R⁸, S(O)₂NR⁹R⁸, S(O)₂R⁹, S(O)₂NR⁹R⁹, NR⁹S(O)₂NR⁸R⁹, NR⁹S(O)₂NR⁹R⁹, NR⁹S(O)₂R⁸, NR⁹S(O)₂R⁹ o R⁹;

R⁸ es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo dicho sistema anular formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R⁹, oxo, NR⁹R⁹, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁹ o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R⁶;

como alternativa, R⁷ y R⁸ se toman juntos para formar un anillo de átomos de carbono saturado o parcial o completamente insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R⁹; y

R⁹ es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, acetilo, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, alquilamino C_1-8-, dialquilamino C_1-8-, alcoxilo C_1-8, tioalcoxilo C_1-8 o un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, donde cada uno del alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, alquilamino C_1-8-, dialquilamino C_1-8-, alcoxilo C_1-8, tioalcoxilo C_1-8 y el anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo,

con la condición de que cuando X sea NR⁶, entonces R⁶ en este caso no sea H.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es -C(O)NR⁶-, -NR⁶C(O)-, -NR⁶C(O)NR⁶-, -S(O)₂NR⁶-, -NR⁶S(O)₂NR⁶- o -NR⁶S(O)₂-.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CR⁶R⁶, C(O) o S(O)_p donde p es 0, 1 ó 2.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es NR⁶ u O.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es N.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹ es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R² es H, F, Br, Cl, I, CF₃, CH₂CF₃, NO₂, alquilo C_1-8, CN, OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OCF₃, NH₂, -NH-alquilo C_1-6 o -N-(alquilo C_1-8)₂.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R⁵ es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁸.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R⁵ es fenilo, naftilo, 2-piridilo, 2,6-pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, 2,5-imidazolilo, triazolilo, 2,5-tiazolilo, tiadiazolilo, 2,5-oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, 2,5-isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

Z es -C(O)NR⁶-, -NR⁶C(O)-, -NR⁶C(O)NR⁶-, -S(O)₂NR⁶-, -NR⁶S(O)₂NR⁶- o -NR⁶S(O)₂-;

X es NR⁶ u O;

R¹ es fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹;

R² es H, F, Br, Cl, I, CF₃, CH₂CF₃, NO₂, alquilo C_1-8, CN, OH, -OCH₃, -OC2H5, -OCF₃, NH₂, -NH-alquilo C_1-6 o -N-(alquilo C_1-8)₂.

R³ y R⁴, en cada caso, son H, alquilo C_1-8 o CN;

R⁵ es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁹; y

R⁶, en cada caso, es H o alquilo C_1-8.

11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una Fórmula II

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es N o CH;

Y es N o CR³;

cada R¹', independientemente, es NR⁸R⁹, NR⁹R⁹, OR⁸, OR⁹, R⁷ o R⁹ y n es 0-3;

R⁷ o R⁹ y n es 0-4;

R² es H, halo, haloalquilo, NO₂, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, CN, OH, -O-alquilo C_1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_1-8, NH₂, -NH-alquilo C_1-8, -N-(alquilo C_1-8)₂ o -C(O)-alquilo C_1-8, donde el alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8 y alquinilo C_2-8 comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R⁹;

R³, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO₂, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, CN, OH, -O-alquilo C_1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_1-8, NH₂, -NH-alquilo C_1-8, -N-(alquilo C_1-8)₂ o -C(O)-alquilo C_1-8, donde el alquilo C_1-2, el alquenilo C_2-8 y el alquinilo C_2-8 comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R⁹;

R⁴ es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8 o CN;

R⁵ es alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8 o alquinilo C_2-8, donde cada uno del alquilo C_1-10, alquenilo C_2-10 y alquinilo C_2-10 comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R⁸ o R⁹; o

R⁵ fenilo, naftilo, 2-piridilo, 2,6-pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, 2,5-imidazolilo, triazolilo, 2,5-tiazolilo, tiadiazolilo, 2,5-oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R⁷ o R⁹;

R⁶, en cada caso, es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8 o CN;

R⁷ es H, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8 o cicloalquenilo C_4-8, comprendiendo cada uno del alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8 u cicloalquenilo C_4-8 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR⁸R⁹, NR⁹R⁹, OR⁸, SR⁸, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁸, OC(O)R⁸, COOR⁸, C(O)R⁹, OC(O)R⁹, COOR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)NR⁹R⁹, NR⁹C(O)R⁸, NR⁹C(O)R⁹, NR⁹C(O)NR⁸R⁹, NR⁹C(O)NR⁹R⁹, NR⁹(COOR⁸), NR⁹(COOR⁹), OC(O)NR⁸R⁹, OC(O)NR⁹R⁹, C(O)₂R⁸, S(O)₂NR⁸R⁹, S(O)₂R⁹, S(O)₂NR⁹R⁹, NR⁹S(O)₂NR⁸R⁹, NR⁹S(O)₂NR⁹R⁹, NR⁹S(O)₂R⁸, NR⁹S(O)₂R⁹ o R⁹;

R⁸ es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde dicho anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R⁹, oxo, NR⁹R⁹, OR⁹, SR⁹, C(O)R⁹ o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R⁹;

como alternativa, R⁷ y R⁸ se toman juntos para formar un anillo de átomos de carbono saturado o parcial o completamente insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R⁹; y

R⁹ es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, acetilo, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, alquilamino C_1-8-, dialquilamino C_1-8-, alcoxilo C_1-8, tioalcoxilo C_3-8 o un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo dicho sistema anular formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, donde cada uno del alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-8, cicloalquenilo C_4-8, alquilamino C_1-8, dialquilamino C_1-8, alcoxilo C_1-8, tioalcoxilo C_1-8 y el anillo de dicho sistema anular están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo. CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo. propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

A es N;

Y es N o CR³;

R¹' es NR⁸R⁹, NR⁹R⁹, R⁷ o R⁹ y n es 0-3;

R² es halo, haloalquilo, NO₂, alquilo C_1-8, CN, OH, -O-alquilo C_1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_1-8, NH₂, -NH-alquilo C_1-8 o -N-(alquilo C_1-8)₂;

R³, en cada caso, es H;

R⁴ es H, alquilo C_1-8 o CN; y

R⁶ es H o alquilo C_1-8.

13. El compuesto de la reivindicación 1 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionada entre:

6-cloro-N-(pirimidin-5-il)-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(4-etilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(3-(morfolinometil)fenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7- carboxamida;

6-cloro-N-(pirimidin-5-il)-3-(4-(trifluorometil)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(3,3-dimetilindolin-6-ilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(3-terc-butilfenilamino)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(4-terc-butilfenilamino)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7- carboxamida;

6-cloro-3-(3-cianofenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(2,3-diclorofenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(4-cianofenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(p-fenil)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-N-(pirimidin-5-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(3-(trifluorometil)bencilamino)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(4-propilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(4-butilfenilamino)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(4-pentilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-N-(pirimidin-5-il)-3-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7- carboxamida;

6-cloro-3-(4-isopropilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(4-sec-butilfenilamino)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

N-(2-amino-5-pirimidinil)-6-cloro-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida;

N-(6-amino-3-piridinil)-6-cloro-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida;

N-(6-(acetilamino)-3-piridinil)-6-cloro-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-N-3-piridinil-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida;

N-(2-(acetilamino)-5-pirimidinil)-6-cloro-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-N-(6-cloro-3-piridinil)-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol- 7-carboxamida;

6-cloro-N-(2-cloro-5-pirimidinil)-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida; y

6-cloro-N-(6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil)-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carbo- xamida.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de una afección o trastorno asociado con la actividad de c-kit quinasa en un sujeto.

16. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de una afección o trastorno asociado con la sobre producción de histamina, u otra afección anormal asociada con una aberración en una ruta de transducción de señal de c-kit quinasa en un sujeto.

17. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, la presencia de uno o más tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, alergia asociada a rinitis crónica y una combinación de las mismas en un sujeto.

18. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en la sobreproducción de histamina, enfermedad autoinmune, mastocitosis, cáncer microcítico de pulmón, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor estromal gastrointestinal, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, enfermedades fibróticas incluyendo, pero sin limitación, fibrosis pulmonar idiopática y una combinación de las mismas en un sujeto.

19. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica en un sujeto.

20. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática en un sujeto.

21. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y uno o más compuestos seleccionados entre tirfostina AG490, Iressa, STI-571, SU5416, Tarceva o una combinación de los mismos.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de: una afección o trastorno asociado con la actividad de c-kit quinasa en un sujeto; una afección o trastorno asociado con la sobreproducción de histamina u otra afección anormal asociada con una aberración en una ruta de transducción de señal de c-kit quinasa en un sujeto; una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, la presencia de uno o más tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, alergia asociada a rinitis crónica y una combinación de las mismas en un sujeto; una afección seleccionada entre el grupo que consiste en la sobreproducción de histamina, enfermedad autoinmune, mastocitosis, cáncer microcítico de pulmón, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor estromal gastrointestinal, fibrosis pulmonar idiopática y una combinación de las mismas en un sujeto; una enfermedad fibrótica en un sujeto; o fibrosis pulmonar idiopática en un sujeto.

23. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el proceso la etapa de hacer reaccionar un compuesto 8 que tiene la fórmula general

en la que R², R³, R⁵ e Y son como se han definido en la reivindicación 1 con un compuesto que tiene una fórmula general NHR¹R⁶, en la que R¹ y R⁶ son como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de un agente activador de ácido carboxílico, para preparar un compuesto de la reivindicación 1.