DERIVADOS DE AZABICICLO (3.1.0) HEXANO UTILES COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES D3 DE DOPAMINA.

1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,

3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que corresponde a un compuesto de fórmula (I):

Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano útiles como móduladores de los receptores D₃ de dopamina.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, procedimientos para su preparación, intermedios que se usan en estos procedimientos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia como moduladores de los receptores de dopamina D₃.

El documento WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de benzazepina que tienen actividad en el receptor D₃ de dopamina.

El documento WO 00/42037 (BASF AG) se refiere a compuestos de triazol de fórmula (I), en la que R¹, R² y B tienen los significados dados en la descripción.

Los compuestos proporcionados en la invención tienen alta afinidad por el receptor D3 de dopamina y, por tanto, se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que responden a la influencia de los ligandos D3 de dopamina.

El documento WO 03/035622 (PFIZER PRODUCTS INC.) describe compuestos de fórmula (I) en la que X, Q, n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ son como se definen. Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como antagonistas de opioides, en particular contra el abuso de sustancias.

Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que tiene afinidad por los receptores de dopamina, en particular por el receptor de dopamina D₃. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de afecciones en las que es beneficiosa la modulación, en especial antagonismo/inhibición del receptor D₃, por ejemplo para tratar drogodependencias o como agentes antipsicóticos.

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que

• G es fenilo y (R₁)_p es 2-fluoro-4-trifluorometilo;

• R₂ es hidrógeno;

• R₃ es metilo;

• R₄ es 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo.

Debido a la presencia de compuestos de ciclopropano condensados de la fórmula (I), se cree que los sustituyentes tienen configuración "cis" (ambos grupos unidos al sistema bicíclico de anillos en el mismo lado de este sistema bicíclico de anillos).

En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I)' que corresponden a los compuestos de la fórmula (I) que tienen disposición "cis", representada por los enlaces destacados en negrita

en la que G, p, R₁, R₂, R₃, R₄, y R₅ se definen tal como anteriormente para los compuestos de la fórmula (I).

Se apreciará que los compuestos de la fórmula (I)' poseen al menos dos centros quirales, en concreto en las posiciones 1 y 5 de la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fija, los compuestos pueden existir en forma de dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano. Se apreciará también, en común con la mayoría de las moléculas biológicamente activas, que el nivel de actividad biológica puede variar de un estereoisómero individual a otro de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diaestereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas incluyendo, pero sin limitación, mezclas racémicas, que demuestren una actividad biológica apropiada con respecto a los procedimientos que se describen en la presente memoria.

En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (IA) que corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de la fórmula (I)', enriquecidos en la configuración (1S,5R) o (1R,5R)

en los que G, p, R₁, R₂, R₃, R₄, y R₅ se definen tal como anteriormente para los compuestos de la fórmula (I)' o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se pretende, en el contexto de la presente invención, que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración (1S,5R) o (1R,5R) de la fórmula (IA) correspondan en una realización a, al menos, el 90% e.e. En otra realización los isómeros corresponden a, al menos, el 95% e.e. En otra realización los isómeros corresponden a, al menos, el 99% e.e.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánico u orgánico, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad en agua comparada con la de los compuestos originales. Tales sales claramente deben tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. De forma adecuada, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo ácidos bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicos bases tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaína (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales formadas internamente. Las sales que tienen un anión o catión no aceptable fisiológicamente están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para usar in situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (IB) o una sal del mismo, en el que R₁, p, R₃ y R₄ son tal como se definen para la fórmula (I):

La estrategia para determinar la configuración absoluta de los compuestos de la presente invención comprende, a modo de primera etapa, la preparación del intermedio quiral, (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,

(preparación 18), usando ácido (S)-(+) acetilmandélico como agente de resolución.

En la bibliografía es conocida la configuración absoluta de una serie de compuestos similares a este intermedio quiral, véase J. Med Chem 1981, 24(5), 481-90. La configuración absoluta de algunos compuestos que se describen en la referencia se probó mediante análisis por rayos X de cristales únicos.

Entre ellos, se describe 1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.

La configuración absoluta de los isómeros ópticos de los compuestos de la...

1. 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que corresponde a un compuesto de fórmula (I):

en la que

• G es fenilo y (R₁)_p es 2-fluoro-4-trifluorometilo;

• R₂ es hidrógeno;

• R₃ es metilo;

• R₄ es 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo.

2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que corresponde al compuesto de fórmula (IB) en la que R₁, p, R₃ y R₄ son tal como se definen en la reivindicación 1.

3. Un isómero estereoquímico enriquecido en la configuración (1S,5R) de la fórmula (IB)' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R₁, p, R₃ y R₄ son tal como se definen en la reivindicación 1.

4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 que se selecciona de un grupo que consiste en:

(1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

clorhidrato de (1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano;

(1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio} propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

clorhidrato de (1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.

5. (1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.

6. (1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.

7. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):

en el que (R₁)_p son tal como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III):

en el que R₃ y R₄ son tal como se definen en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, y después, opcionalmente:

(i) eliminar cualesquiera grupo(s) protectore(s); y/o

(ii) formar una sal; y/o

(iii) convertir un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II), según la reivindicación 7, donde (R₁)_p es 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, que comprende las siguientes etapas:

en el que:

la etapa (a') significa diazotación de una anilina (VII) seguida de reacción con maleimida proporcionando 3-arilmaleimida (VIII);

la etapa (b') significa ciclopropanación de (VIII) proporcionando la imida bicíclica (IX);

la etapa (c') significa reducción de la imida (IX) proporcionando compuestos de la fórmula (II).

9. 3-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona

como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8.

10. (1R,5S/1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,

como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8.

11. (1S,5R)-1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicido[3,1.0]hexano,

como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8.

12. 1(1R,5S/1S,5R)-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,

como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8.

13. 3-[(3-Cloropropil)tiol-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol,

como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la modulación de los receptores D₃ de dopamina, en el que la afección es psicosis o una afección psicótica o es abuso de sustancias.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección es abuso de sustancias.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección psicótica es esquizofrenia.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usar en terapia.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para usar en el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la modulación de los receptores de dopamina D3, en el que la afección es psicosis o una afección psicótica o es abuso de sustancias.

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para usar en el tratamiento de psicosis o una afección psicótica.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para usar en el o para el tratamiento de abuso de sustancias

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para usar en el tratamiento de esquizofrenia.

22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.