DERIVADOS DE AMIDA TRICICLICA PARA TRATAMIENTO DE OBESIDAD.

Los compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en donde A es C ó N;

r es 1 ó 2; R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxialquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8, hidroxihalogenoalquilo C1-8, alcanoilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8, fenilsulfonilo C1-8, cicloalquilalquilo C1-8, fenilalquilo C1-8, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, ciano, halógeno, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8, e hidroxialquilo C1-8, heteroarilalquilo C1-8, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, fenilo, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, heterociclilalquilo C1-8, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, fenilo, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8 y -CH2-CONR14R15, en donde R14 y R15 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo hidrógeno, alquilo C1-8 y fenilo sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, halogenalcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8 o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico está sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, halogenalquil, hidroxi, hidroxialquil C1-8, alcoxi C1-8, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo; R2, R20 , R3 y R30 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8 y alcoxialquilo C1-8; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno; G es un grupo seleccionado de **(Ver fórmula)** en donde m es 0, 1 ó 2; R6 es seleccionado del alquilo C1-8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-8 y fenilalquilo C1-8; n es 0, 1 ó 2; R7 es alquilo C1-8; B es seleccionado de CR13R130 , O y S; R8, R80 , R9, R90 , R10, R100 , R13 y R130 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R9 y R13 juntos forman un enlace doble; p es 0, 1 ó 2; q es 0, 1 ó 2; R11 es alquilo C1-8; R12 es alquil C1-8; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06069040EP.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.

Inventor/es: RICHTER, HANS, TAYLOR, SVEN, PLANCHER,JEAN-MARC, ROCHE,OLIVIER, NETTEKOVEN,MATTHIAS.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4985 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • C07D471/14 C07D 471/00 […] › Sistemas orto-condensados.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Fragmento de la descripción:

Derivados de amida tricíclica para tratamiento de obesidad.

La presente invención se refiere a derivados de amida tricíclica nuevos, su manufactura, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en tratamientos de obesidad y otros trastornos.

En particular, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general


en donde

A es C ó N;

r es 1 ó 2;

R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxihalogenoalquilo inferior, alcanoilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, ciano, halógeno, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, fenilo, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, fenilo, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y -CH2-CO-NR14R15, en donde R14 y R15 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo hidrógeno, alquilo inferior y fenilo sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando el anillo heterocíclico sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquil, hidroxi, hidroxialquil inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo;

R2, R2', R3 y R3' independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, y alcoxialquilo inferior;

R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno;

R5 es hidrógeno o halógeno;

G es un grupo seleccionado de


en donde

m es 0, 1 ó 2;

R6 es seleccionado del alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior;

n es 0, 1 ó 2;

R7 es alquilo inferior;

B es seleccionado de CR13R13', O y S;

R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 y R13' independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o

R9 y R13 juntos forman un enlace doble;

p es 0, 1 ó 2;

q es 0, 1 ó 2;

R11 es alquilo inferior;

R12 es alquil inferior;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los compuestos de la fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos en el receptor de histamina 3 (receptor H3).

Histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que es ampliamente distribuido a través del cuerpo, por ejemplo tracto gastrointestinal (Burks 1994 en Johnson LR. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242). La histamina regula una variedad de sucesos patofisiológicos digestivos como secreción ácida gástrica, motilidad intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185), respuestas vasomotoras, respuestas inflamatorias intestinales y reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). En el cerebro de mamíferos, la histamina es sintetizada en los cuerpos celulares histaminérgicos los cuales se encuentran centralmente en el núcleo del tubérculo mamilar del hipotálamo basal posterior. De allí, los cuerpos celulares histaminérgicos se proyectan a varias regiones del cerebro (Panula et al., Proc. Ntl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).

De conformidad con el presente conocimiento, la histamina media todas sus acciones tanto en el CNS como en la periferia a través de cuatro receptores de histamina distintos, los receptores de histamina H1, H2 H3 y H4.

Los receptores H3 se localizan predominante en el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés). Como un autoreceptor los receptores H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina de las neuronas histaminérgicas (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como los heteroreceptores, los receptores H3 también modulan la liberación de otros neurotransmisores tales como aceticolina, dopamina, serotonina y norepinefrina entre otros en ambos el sistema nervioso central y en órganos periféricos, tales como pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. En el receptor de histamina H3 (Leurs RL y Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, AEMterdam, Los Países Bajos). Los receptores H3 son constitutivamente activos, significando que incluso sin histamina exógena, el receptor está tónicamente activado. En el caso de un receptor inhibitorio tal como el receptor H3, esta actividad inherente causa la inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor. Por lo tanto puede ser importante que un antagonista H3R también tuviera actividad inversa del agonista para ambos efectos de histamina exógena en bloque y desplazar el receptor de su forma constitutivamente activa (inhibitoria) a un estado neutral.

La amplia distribución de los receptores H3 en el CNS de mamíferos indica el papel fisiológico de este receptor. Por lo tanto se ha propuesto el potencial terapéutico como un objetivo de desarrollo de fármacos nuevos en varias indicaciones.

La administración de los ligandos H3R como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales - puede influenciar los niveles de histamina o la secreción de neurotransmisores en el cerebro y la periferia y de este modo puede ser útil en el tratamiento de varios trastornos. Tales trastornos incluyen obesidad, (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al, European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), trastornos cardiovasculares tales como infarto del miocardio agudo, demencia y trastornos cognitivos tales como trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), y enfermedad de Alzheimer, trastornos neurológicos tales como esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Parkinson, y ataques o convulsiones, trastornos de sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular tal como mareo envolvente, abuso de fármacos y cinestosis (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).

Por lo tanto es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas del receptor H3 selectivos que actúan directamente con respecto a los agonistas inversos. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.

La WO 2005/000849 describe nuevos derivados de piepracina para el tratamiento de varios trastornos como obesidad y diabetes mellitus. Además el documento describe ligandos directos selectivos para el receptor 5HT2 de serotonina para uso en terapia y particularmente como agentes...

 

Reivindicaciones:

1. Los compuestos de la fórmula general


en donde

A es C ó N;

r es 1 ó 2;

R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxialquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8,, hidroxihalogenoalquilo C1-8,, alcanoilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8, fenilsulfonilo C1-8, cicloalquilalquilo C1-8, fenilalquilo C1-8, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, ciano, halógeno, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8, e hidroxialquilo C1-8, heteroarilalquilo C1-8, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, fenilo, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, heterociclilalquilo C1-8, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, fenilo, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8 y -CH2-CO-NR14R15, en donde R14 y R15 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo hidrógeno, alquilo C1-8 y fenilo sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, halogenalcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8 o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico está sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, halogenalquil, hidroxi, hidroxialquil C1-8, alcoxi C1-8, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo;

R2, R2', R3 y R3' independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8 y alcoxialquilo C1-8;

R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno;

R5 es hidrógeno o halógeno;

G es un grupo seleccionado de


en donde

m es 0, 1 ó 2;

R6 es seleccionado del alquilo C1-8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-8 y fenilalquilo C1-8;

n es 0, 1 ó 2;

R7 es alquilo C1-8;

B es seleccionado de CR13R13', O y S;

R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 y R13' independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o

R9 y R13 juntos forman un enlace doble;

p es 0, 1 ó 2;

q es 0, 1 ó 2;

R11 es alquilo C1-8;

R12 es alquil C1-8;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxialquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8, hidroxihalo-genoalquilo C1-8, CO-R' en donde R' es alquilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8, fenilsulfonilo C1-8, cicloalquilalquilo C1-8, fenilalquilo C1-8, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, ciano, halógeno, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8, e hidroxialquilo C1-8, heteroarilalquilo C1-8, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, fenilo, alcoxi C1-8, e hidroxialquilo C1-8.

3. Compuestos de la Fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxialquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8, hidroxihalogenoalquilo C1-8, CO-R' en donde R' es alquilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8, fenilsulfonilo C1-8, cicloalquilalquilo C1-8.

4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R1 fenilalquilo C1-8, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, ciano, halógeno, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8,

5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R1 es heteroarilalquilo C1-8, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, fenilo, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8.

6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es -CH2-CO-NR14R15, en donde R14 y R15 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo hidrógeno, alquilo C1-8 y fenilo sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, halogenalcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando el anillo heterocíclico sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquil C1-8, alcoxi C1-8, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo.

7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde uno de R2, R2', R3 y R3' son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, y alcoxialquilo C1-8.

8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R4 es hidrógeno.

9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R4 es hidrógeno.

10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde r es 1.

11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde r es 2.

12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde A significa C.

13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde A significa N.

14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde G significa


en donde m es 0, 1 ó 2, y R6 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-8, y fenilalquilo C1-8.

15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R6 es alquilo C1-8.

16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde G significa


en donde p es 0, 1 ó 2; q es 0, 1 ó 2; B es seleccionado de CR13R13', O y S; y R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 y R13' independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R9 y R13 juntos forman un enlace doble.

17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó 16, en donde p es 0 ó 1, q es 0, B es CR13R13' y R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 y R13' independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi, halógeno y dialquilamino.

18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde G significa


en donde n es 0, 1 ó 2; y R7 es alquilo C1-8.

19. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque G significa


en donde q es 0, 1 ó 2, R11 es alquilo C1-8, y R12 es alquilo C1-8.

20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste de

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(3-piperidina-1-il-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-ciclopropilmetil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-[3-((R)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-[3-((2S,5S)-2,5-dimetil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-4-metil-8-(3-piperidina-1-il-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-il)-propoxi]-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2a]indol-1-ona,

(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(S)-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,

9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,

2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-etil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-isopropil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-etil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(S)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(S)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida,

2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-metil-acetamida,

2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N,N-dimetil-acetamida,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-morfolina-4-il-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

N-isopropil-2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida,

N,N-diisopropil-2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida,

2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-fenil-acetamida,

2-benzil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(3-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(4-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(3-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-(2-fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-(3-fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-(4-fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,

3-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,

4-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-3-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-4-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(1-fenil-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-(3-hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-(2-hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-2-benzil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-3-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-4-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-2-(3-hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-2-(2-hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-2-acetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-2-bencenosulfonil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(S)-2-ciclopropilmetil-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(S)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metoximetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona

(S)-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

2-ciclopropilmetil-9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,

9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,

2-ciclopropilmetil-9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,

2-(2-metoxi-etil)-9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-10-cloro-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-10-bromo-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,

7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,

7-[3-((R)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,

7-[3-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,

7-(1-ciclopropilmetil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,

2-ciclopropilmetil-7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,

7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,

7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,

7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,

(R)-7-bromo-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-7-bromo-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

21. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste de

8-[3-((R)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

(R)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,

3-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,

4-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,

7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreni-1-ona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

22. Un proceso para la manufactura de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, cuyo proceso comprende

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II


en donde A, r y R2 hasta R5 son como se ha definido en la reivindicación 1, con un alcohol de la fórmula III

IIIHO-G

en donde G es de acuerdo a lo definido aquí anteriormente, en la presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto azo para obtener el compuesto de la fórmula IA


en donde R1 es hidrógeno,

y opcionalmente transferir a un compuesto de la fórmula IB


en donde R1 es un grupo como se ha definido en la reivindicación 1, diferente de hidrógeno, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.

23. Las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 así como un portador y/o coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

24. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para utilizarse como sustancias terapéuticamente activas.

25. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para utilizarse como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de receptores H3.

26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de receptores H3.

27. El uso de conformidad con la reivindicación 26 para el tratamiento y/o prevención de obesidad.


 

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