Un compuesto de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

Derivados de alqueno piperidina como agentes antivirales.

La presente solicitud reivindica la prioridad para la solicitud Provisional de Estados Unidos Número de Serie 60/811.898 presentada el 8 de junio de 2006.

Campo de la divulgación

La presente divulgación proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y bio-influyentes, sus composiciones farmacéuticas y su procedimiento de uso. En particular, la divulgación se refiere a derivados de alqueno piperidina que poseen actividad antiviral única. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.

Antecedentes de la técnica

La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema médico principal, con una estimación de 40 millones de personas infectadas en todo el mundo al final de 2005. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2005, se presentaron aproximadamente 5 millones de nuevas infecciones y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles actualmente para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa o combinaciones en píldora sencilla aprobadas: zidovudina (o AZT o Retrovir®), didanosina (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal fumarato de Tenofovir disoproxil (o Viread®), emtricitabina (o FTC), Combivir® (contiene -3TC más AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina), Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina), Truvada® (contiene Viread® y emtricitabina), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®), e inhibidores peptidomiméticos de proteasa o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y Kaletra® (lopinavir y Ritonavir). Cada uno de estos fármacos sólo puede restringir de forma transitoria la replicación viral si se usa por separado. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto en la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, se han documentado recientemente reducciones significativas en las tasas de mortalidad entre pacientes de SIDA como consecuencia de la aplicación ampliamente extendida de la terapia combinada. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, del 30 al 50% de los pacientes finalmente fracasan en las terapias de fármacos combinados. Una potencia farmacológica insuficiente, no conformidad, penetración tisular restringida y limitaciones específicas de fármaco dentro de ciertos tipos celulares (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no pueden fosforilarse en células en reposo) pueden explicar la supresión incompleta de virus sensibles. Además, la alta tasa de replicación y la rápida renovación del VIH-1 combinada con la frecuente incorporación de mutaciones, lleva a la aparición de variantes resistentes a fármacos y tratamientos fallidos cuando están presentes concentraciones de fármaco por debajo de las óptimas. Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que muestren factores de resistencia distintos y farmacocinética favorable así como perfiles de seguridad para proporcionar más opciones de tratamiento. Los inhibidores de fusión del VIH mejorados y antagonistas de correceptor de la entrada del VIH son dos ejemplos de nuevas clases de agentes anti-VIH que están siendo estudiados actualmente por varios investigadores.

Las propiedades de una clase de inhibidores de la entrada del VIH llamados inhibidores de unión del VIH se han mejorado en un esfuerzo para obtener compuestos con utilidad y eficacia máximas como agentes antivirales. Se ha desvelado una divulgación que describe indoles de los que es representativa la estructura que se muestra abajo para BMS-705 [Derivados Antivirales de Indoleoxoacetil Piperazina].

Se han descrito otros dos compuestos, denominados en la bibliografía como BMS-806 y BMS-043 tanto en el campo académico como en el de las patentes:

Algunas descripciones de sus propiedades en ensayos clínicos humanos se han desvelado en la bibliografía.

Debería apreciarse que en estas tres estructuras, está presente una piperazinamida (en estas tres estructuras una piperazin fenil amida) y este grupo está unido directamente a un resto oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido a la posición 3 del 4-Fluoroindol en BMS-705 y a la posición 3 de azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.

En un esfuerzo para obtener compuestos anti-VIH mejorados, publicaciones posteriores han descrito patrones de sustitución modificada en parte de los indoles y azaindoles. Los ejemplos de dicho esfuerzo incluyen: (1) nuevos derivados de piperazina indoloxoacética sustituida, (2) derivados de piperaziniloxoacetilindol sustituido y (3) derivados de piperazina azaindoloxoacética sustituida.

También se demostró que era posible el remplazo de estos grupos por otros heteroaromáticos o heteroaromáticos sustituidos o hidrocarburos bicíclicos. Los ejemplos incluyen: (1) indol, azaindol y derivados de amidopiperazina heterocíclica relacionados; (2) derivados de biciclo 4.4.0 antivirales; y (3) derivados de diazaindol.

También se han descrito en la técnica algunos reemplazos seleccionados para la porción de piperazinamida de las moléculas y entre estos ejemplos están (1) algunos piperidin alquenos; (2) algunas pirrolidinamidas; (3) algunas N-aril o heteroaril piperazinas; (4) algunas piperazinil ureas; y (5) algunos compuestos que contienen carbolina.

Los compuestos antivirales que contienen piperidin alquenos se encuentran en las siguientes solicitudes de patente publicadas Wang, Tao; y. col. Solicitud de Patente de Estados Unidos Publicada US 2004186292 A1 y Wang, y. col. Solicitud de Patente de Estados Unidos Publicada US 2004063744 A1 pero son estructuralmente distintos de los compuestos de la presente solicitud.

En el documento Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents (Profármacos de piperazina y agentes antivirales de piperidina sustituida) (Ueda y col., solicitud no provisional de Estados Unidos Nº de serie 11/066.745, presentada el 02/25/2005 o documentos US20050209246A1 o W02005090367A1) se desveló un procedimiento o procedimientos para preparar profármacos para esta clase de compuestos.

Una solicitud de patente PCT publicada WO2003103607A1 (11 de junio de 2003) desvela un ensayo útil para ensayar algunos inhibidores del VIH.

Varias solicitudes de patente publicadas describen estudios de combinación con inhibidores de piperazin benzamida, por ejemplo, los documentos US20050215543 (WO2005102328A1), US20050215544 (WO2005102391A1) y US20050215545 (WO2005102392A2).

Una publicación de nuevos compuestos de esta clase de inhibidores de unión (Jinsong Wang y col. Org. Biol. Chem. 2005, 3, 1781-1786.) y una solicitud de patente de algunos compuestos más remotamente relacionados han aparecido en el documento WO2005/016344 publicado el 24 de febrero de 2005. El documento WO2006010964 desvela compuestos que son útiles para el tratamiento del VIH.

Las solicitudes de patente publicadas WO2005/016344 y WO2005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores del VIH. Los compuestos descritos en estas solicitudes son estructuralmente distintos de los compuestos de la presente divulgación.

Nada en estas referencias puede interpretarse como desvelador o sugerente de los nuevos compuestos de la presente divulgación y su uso para inhibir la infección por VIH.

Sumario de la divulgación

La presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula I, a las sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos (por ejemplo, hidratos) de los mismos, a sus formulaciones farmacéuticas y a su uso en pacientes que padecen, o son susceptibles a, un virus tal como el VIH. Los compuestos de Fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos son agentes antivirales eficaces, particularmente como inhibidores del VIH. Son útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.

Una primera realización de la divulgación son compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de...

1. Un compuesto de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

A es quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, fenilo, indazolilo, benzoxazolilo o piridilo en la que dicho grupo isoquinolina, quinazolinilo, fenilo, indazolilo, benzoxazolilo o piridilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_1-6, -COOalquilo C_1-3, alquilo C_1-6, COONH₂, CON(COOalquilo C_1-3)₂, COONHalquilo C_1-3, -NHCH₂CH₂OH, N(alquilo C_1-3)₂, NH(alquilo C_1-3), halógeno o pirazolilo;

R⁹-R¹⁶ son independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que no más de tres sean metilo y ninguno sea geminal (en el mismo carbono);

B es CN, C(O)NH₂, F, Cl, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo u oxadiazolilo en el que dicho fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo u oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 halógeno, amino, dimetilamino, metilamino o alquilo C_1-3;

E es fenilo, piridilo o pirimidinilo;

Z es metilo en el que la configuración en el carbono al que está unido es (S), (R) o una mezcla de las dos configuraciones.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

3. La composición de la reivindicación 2 que comprende adicionalmente un segundo compuesto que tiene actividad anti-VIH.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, útil para el tratamiento de infección por VIH, que comprende adicionalmente una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por:

(a) un agente antiviral de SIDA;

(b) un agente anti-infeccioso;

(c) un inmunomodulador; y

(d) inhibidores de la entrada del VIH.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, como un agente activo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, como un agente activo para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.

7. La composición farmacéutica como un agente activo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un mamífero infectado con un virus de la reivindicación 5, en el que dicho virus es VIH.