DERIVADOS DE ÁCIDO 2-HIDROXI-PROPIÓNICO Y DERIVADOS DE 3 HIDROXI-BENZOFURAN-2-ONA CON AFINIDAD PARA EL RECEPTOR GABA-B.

Compuestos de fórmula general I: R 1 es H, hidroxi, C1-6-alcoxi ó NR a R b ,

en la que R a y R b son independientemente H ó C1-6-alquilo; R 2 es H, hidroxi o F; o bien R 1 y R 2 son conjuntamente -O- ó -NH- formando de esta manera un anillo heterocíclico de 5 miembros con los átomos de carbono a los que están unidos; R 3 es t-butilo, 1,1-dimetilpropilo o arilo; R 4 es H; R 5 es C1-6-alquilo o C1-6-haloalquilo; R 6 es H, hidroxi o C1-6-alquilo; así como isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, excepto (RS)-5,7-Di-tert-butil-3- hidroxi-3-trifluorometil-3H-benzofuran-2-ona

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es H, hidroxi, C1-6-alcoxi ó NRaRb, en la que Ra y Rb son independientemente H ó C1-6-alquilo; R2 es H, hidroxi o F; o bien R1 y R2 son conjuntamente -O- ó

15 -NH- formando de esta manera un anillo heterocíclico de 5 miembros con los átomos de carbono a los que están unidos; R3 es t-butilo, 1,1-dimetilpropilo o arilo; R4 es H; R5 es C1-6-alquilo o C1-6-haloalquilo; R6 es H, hidroxi o C1-6-alquilo; así como isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, excepto (RS)-5,7-Di-tert-butil-3hidroxi-3-trifluorometil-3H-benzofuran-2-ona.

Los compuestos de fórmula I y sus sales se distinguen

El ácido γ-Aminobutírico (GABA), el neurotransmisor inhibitorio más abundante, activa los receptores ionotrópico GABAA/C y metabotrópico GABAB (Hill y Bowery, Nature, 290, 149-152, 1981). Los receptores GABAB que se encuentran presentes en la mayor parte de lugares de cerebro de mamíferos o terminales presinápticos y neuronas postsinápticas están involucrados en el ajuste fino de transmisión sináptica inhibitoria. Los receptores GABAB presinápticos, a través de la modulación de canales Ca2+ activados con alto voltaje (tipo P/Q y N) inhiben la liberación de muchos neurotransmisores. El receptor postsináptico GABAB activa la proteína G acoplada interiormente, rectificando el canal K+ (GIRK) y regula la adenilil ciclasa (Billinton y otros, Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Bowery y otros, Pharmacol. Rev., 54, 247264, 2002). Dado que los receptores GABAB están situados estratégicamente para modular la actividad de diferentes sistemas neurotransmisores, los ligandos del receptor GABAB podrían tener, por lo tanto, potencial terapéutico en el tratamiento de la ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia y desórdenes cognitivos (Vacher y Bettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettler y otros, Physiol Rev. 84, 835-867, 2004). Además, la presencia de receptores GABAB ha sido confirmada en

órganos, tales como bazo, pulmón, hígado, intestino,

estómago, esófago y vejiga urinaria (Calver y otros, Neuroscience, 100, 155-170, 2000; Schwarz y otros, J Biol Chem 275, 32174-32181, 2000; Uezono y otros, J Pharmacol Sci, 94, 211-213, 2004). Por lo tanto, los ligandos del receptor GABAB podrían tener también aplicación potencial terapéutica en el sistema nervioso periférico.

Los receptores nativos GABAB son estructuras heteroméricas compuestas por dos tipos de subunidades, las subunidades GABABR1 y GABABR2 (Kaupmann y otros, Nature, 386, 239-246, 1997; Nature, 396, 683-687, 1998). Las estructuras de GABABR1 y R2 muestran que pertenecen a una familia de receptores acoplados a la proteína G (los GPCR) llamada familia 3. Otros miembros de la familia 3 de GPCR comprenden glutamato metabotrópico (mGlu 1-8), receptores de sabor con detección de calcio, vomeronasales, de feromonas y putativos (Pin y otros, Pharmaco. Ther. 98, 325-354, 2003). Los receptores de la familia 3 (incluyendo los receptores GABAB) se caracterizan por dos dominios topológicos claramente separados: un dominio aminoterminal extracelular excepcionalmente largo (ATD, 500-600 aminoácidos), que contiene un módulo “venus flytrap” para la unión agonista (lugar ortostérico) (Gavez y otros, J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000) y los segmentos helicoidales 7TM además del dominio intracelular carboxil-terminal involucrado en la activación de receptor y acoplamiento de proteína G. El mecanismo de la activación de receptor por agonista en el GABABR1R2 heterodímero es exclusivo entre los GPCR. En el heterómero, solamente la

subunidad GABABR1 se une a GABA, mientras que el GABABR2 es

responsable del acoplamiento y activación de la proteína G (Havlickova y otros, Mol. Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeff y otros, J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002).

Schuler y otros, Neuron, 31, 47-58, 2001 han demostrado que los ratones transgénicos GABABR1 “knockout” (KO) muestran ataques espontáneos e hiperalgesia. Estos ratones KO han perdido la totalidad de las respuestas bioquímica y electrofisiológica GABAB. De forma interesante, los ratones GABABR1 KO mostraron más ansiedad en dos paradigmas de ansiedad, a saber, la caja de luz-oscuridad (tiempo disminuido a la luz) y pruebas de escalera (menores maniobras hacia atrás (“rears”) y menor número de escalones ascendidos). Mostraron una clara desmejora del modelo de comportamiento de evitación pasiva indicando procesos de memoria alterados. Los ratones GABABR1 KO mostraron también hiperlocomoción incrementada e hiperactividad en nuevos ambientes. Gassmann y otros, J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004 ha demostrado que los ratones GABABR2KO sufren ataques espontáneos, hiperalgesia, actividad hiperlocomotora y graves alteraciones de memoria comparables a los ratones GABABR1KO. Además, se observó en ratones GABABR2KO comportamiento de ansiedad y depresión alterados (Mombereau y otros, Neuroreport, 16, 307-310, 2005). Por lo tanto, los receptores GABAB R1R2 heteroméricos son responsables de estos fenotipos. El gen GABABR1 es mapeado al cromosoma 6p21.3, que se encuentra dentro de la clase HLA I, región que tiene enlace con la esquizofrenia, epilepsia y dislexia (Peters y otros, Neurogenetics, 2, 47-54, 1998). Solamente

se han encontrado en el gen GABABR1 cinco polimorfismos

nucleótidos únicos (SNP); el A-7265G (región promotora), C10497G (intron 9), Ser-491-Ser (T a C, exon 12), Phe-659-Phe (A a G, exon 16) y A33795G (3'-UTR). La asociación del polimorfismo A-7265G del gen GABABR1 con la esquizofrenia (Zai y otros, Eur Neuropsychopharmacol 15, 347-52, 2005) y con desórdenes obsesivos-compulsivos (OCD) (Zai y otros, Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 134, 25-29. 2005) ha sido objeto de informes recientes.

El baclofeno (Lioresalθ, β-clorofenilo GABA), un agonista receptor GABAB selectivo con EC50=210 nM en el receptor nativo es el único ligando que ha sido utilizado desde 1972 en estudios clínicos para el tratamiento de la espasticidad y rigidez muscular esquelética en pacientes después de heridas en la columna vertebral, esclerosis múltiples, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral. La mayor parte de los estudios preclínicos y clínicos llevados a cabo con baclofeno y agonistas del receptor GABAB lo fueron para el tratamiento de dolores neuropáticos y para aliviar el deseo ansioso asociado con cocaína y nicotina (Misgeld y otros, Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Enna y otros, Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarson y Enna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebner y otros, Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999: Paterson y otros, Psychopharmacology, 172, 179-186, 2004; Paterson y otros, Neuropsychopharmacology, 30, 119-128, 2005). En pacientes con desórdenes de pánico, el baclofeno ha demostrado ser significativamente eficaz en la reducción del número de ataques de pánico y de síntomas de ansiedad tal como se ha evaluado con la escala de ansiedad de

Hamilton, escala de ansiedad de Zung y subescala de estado nervioso Katz-R (Breslow y otros, Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989). En un estudio con un pequeño grupo de veteranos con desórdenes por estrés post-traumático crónico relacionado con el combate (PTSD), se observó que el baclofeno era un tratamiento eficaz y bien tolerado. Resultó en mejoras significativas en los síntomas globales de PTSD, de manera más notable la evitación, aturdimiento emocional y síntomas de hiperexcitación y también en la reducción de la ansiedad y depresión asociadas (Drake y otros, Ann. Pharmacother. 37, 1177-1181, 2003). En estudios preclínicos, el baclofeno ha sido capaz de invertir la reducción en la inhibición prepulso (PPI) de la respuesta de miedo acústico inducida por la dizocilpina, pero no por la apomorfina en el modelo de psicosis en rata PPI (Bortolato y otros, Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004). Por lo tanto, el agonista del receptor GABAB tiene potencial en la terapia farmacológica de desórdenes psicóticos. A causa de la presencia de receptores GABAB en receptores PNS, los estudios preclínicos y clínicos con baclofeno han mostrado potencial terapéutico del agonista del receptor GABAB en cuanto a disfunciones de vejiga, desórdenes intestinales y pulmonares, tales como vejiga superactiva (función de la vejiga bajo control tónico de GABAB), enfermedad de reflujo gastroesofágico y acidez, tos y asma (Bolser...

1. Compuestos de fórmula general I:

**(Ver fórmula)**

en la que 5 R1 es H, hidroxi, C1-6-alcoxi ó NRaRb, en la que Ra y Rb son independientemente H ó C1-6-alquilo; R2 es H, hidroxi o F;

o bien R1 y R2 son conjuntamente -O- ó -NH- formando de esta manera un anillo heterocíclico de 5 miembros con los

10 átomos de carbono a los que están unidos; R3 es t-butilo, 1,1-dimetilpropilo o arilo; R4 es H; R5 es C1-6-alquilo o C1-6-haloalquilo; R6 es H, hidroxi o C1-6-alquilo; así como isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, excepto (RS)-5,7-Di-tert-butil-3hidroxi-3-trifluorometil-3H-benzofuran-2-ona.

2. Compuestos de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1: 20 en los que R1 es H, hidroxi, C1-6-alcoxi o NRaRb, en la que Ra y Rb

son independientemente H o C1-6-alquilo; R2 es H, hidroxi o F; R3 es t-butil, 1,1-dimetilpropilo o arilo;

R4 es H; R5 es C1-6-alquilo o C1-6-haloalquilo; R6 es H, hidroxi o C1-6-alquilo;

así como los isómeros ópticos y sales farmacéuticamente 5 aceptables de los mismos.

3. Compuestos, según la reivindicación 2, en los que éstos son seleccionados del grupo que consiste en: Ácido (R,S)-2-(3,5-Di-tert-butil-2-hidroxi-fenil)3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propiónico; 10 Sal sódica del ácido (R,S)-2-(3,5-Di-tert-butil-2hidroxi-fenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propiónico,; Metil éster del ácido (R,S)-2-(3,5-Di-tert-butilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propiónico; y

Ácido (R,S)-2-(3,5-Di-tert-butil-fenil)-3,3,315 trifluoro-2-hidroxi-propiónico.

4. Compuestos de fórmula I-a, según la reivindicación

1:

**(Ver fórmula)**

en la que R3 es t-butil, 1,1-dimetilpropil o arilo; R4 es H; R5 es C1-6-alquilo o C1-6-haloalquilo; R6 es H, hidroxi o C1-6-alquilo;

así como los isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, excepto (RS)-5,7-Di-tert-butil-3hidroxi-3-trifluorometil-3H-benzofuran-2-ona

5. Compuestos de fórmula I-a, según la reivindicación 5 4, en los que éstos se seleccionan del grupo que consiste en: (R,S)-5-tert-Butil-3-hidroxi-7-fenil-3-trifluorometil3H-benzofuran-2-ona; (R,S)-5,7-Di-tert-butil-3-hidroxi-3-trifluorometil-3H10 benzofuran-2-ona; (S)-(-)-5,7-Di-tert-butil-3-hidroxi-3-trifluorometil3H-benzofuran-2-ona; (R,S)-7-tert-Butil-3-hidroxi-5-metil-3-trifluorometil3H-benzofuran-2-ona; 15 (R,S)-5,7-Bis-(1,1-dimetil-propil)-3-hidroxi-3trifluorometil-3H-benzofuran-2-ona; (R)-(+)-5,7-Di-tert-butil-3-hidroxi-3-trifluorometil3H-benzofuran-2-ona; (R,S)-5,7-Di-tert-butil-3,4-dihidroxi-320 trifluorometil-3H-benzofuran-2-ona; y

(R,S)-7-tert-Butil-5-etil-3-hidroxi-3-trifluorometil3H-benzofuran-2-ona.

6. Compuestos de fórmula I-b , según la reivindicación

1:

**(Ver fórmula)**

en la que, R3 es t-butil, 1,1-dimetilpropilo o arilo; R4 es H; R5 es C1-6-alquilo o C1-6-haloalquilo;

5 R6 es H, hidroxi o C1-6-alquilo; así como los isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Compuestos de fórmula I-b, según la reivindicación

6, que consisten en (R,S)-5,7-Di-tert-butil-3-hidroxi-310 trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona.

8. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

**(Ver fórmula)**

15 

con un compuesto de fórmula CF3COCOR1, a efectos de obtener un compuesto de fórmula I, en la que R1 es C1-6-alcoxi, R2 es OH y R3 a R6 son los definidos en las reivindicaciones 1 ó 2. 9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que X es Br o I, con un compuesto de fórmula CF3COCOR1 a efectos de obtener un compuesto de fórmula I, en el que R1 es C1-6-alcoxi y R2 a R6 son los definidos en las

5 reivindicaciones 1 ó 2.

10. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I-a, según una de las reivindicaciones 4 ó 5, que comprende una reacción de ciclización de un compuesto de fórmula I-I:

10 

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es C1-6-alcoxi y R2 es OH, en un compuesto de fórmula I-a, en la que R2 a R6 son los definidos en la reivindicación 4.

11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la etapa de hidrolizar la fracción R1 que es un C1-6-alcoxi en un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

para obtener un compuesto de fórmula I, en el que R1 es hidroxi y R2 a R6 los definidos en las reivindicaciones 1 ó

2.

12. Compuesto de fórmula I ó I-a, preparado según un procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 8 a

11.

13. Compuesto de fórmula I, I-a ó I-b, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, ó (RS)-5,7-Ditert-butil-3-hidroxi-3-trifluorometil-3H-benzofuran-2-ona para su utilización para el control o prevención de enfermedades, especialmente enfermedades y desórdenes que comprenden ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, desórdenes cognitivos, espasticidad y rigidez de músculos esqueléticos, heridas en la columna vertebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolores neuropáticos y ansiedad asociada a cocaína y nicotina, psicosis, desórdenes por pánico, desórdenes por estrés post-traumático, o desórdenes gastrointestinales.

14. Composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I, I-a ó I-b, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o que contiene (RS)-5,7-Di-tertbutil-3-hidroxi-3-trifluorometil-3H-benzofuran-2-ona.

15. Composición farmacéutica, según la reivindicación 14, en la que el medicamento es útil para el control o

prevención de enfermedades, especialmente enfermedades y desórdenes que comprenden ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, desórdenes cognitivos, espasticidad y rigidez de músculos esqueléticos, heridas en la columna vertebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolores neuropáticos y ansiedad asociada a cocaína y nicotina, psicosis, desórdenes por pánico, desórdenes por estrés posttraumático, y para disfunción de la vejiga, desórdenes intestinales y pulmonares, tales como vejiga hiperactiva, enfermedad de reflujo gastroesofágico y acidez, tos y asma.

16. Utilización de un compuesto de fórmula I, I-a ó I-b, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o utilización de (RS)-5,7-Di-tert-butil-3-hidroxi-3trifluorometil-3H-benzofuran-2-ona para la preparación de un medicamento.

17. Utilización, según la reivindicación 16, en la que el medicamento es útil para el control o prevención de enfermedades, especialmente enfermedades y desórdenes que comprenden ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, desórdenes cognitivos, espasticidad y rigidez de músculos esqueléticos, heridas en la columna vertebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolores neuropáticos y ansiedad asociada a cocaína y nicotina, psicosis, desórdenes por pánico,

desórdenes por estrés post-traumático, y para disfunción de la vejiga, desórdenes intestinales y pulmonares, tales como vejiga hiperactiva, enfermedad de reflujo gastroesofágico y acidez, tos y asma.