DERIVADOS DE 4-(FENILAMINO)-6-OXO-1,6-DIHIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE MEK PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS.

Un compuesto que tiene la Fórmula I ** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde: ** ver fórmula** R1 es Cl o F; R3 es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C(Me)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, ciclopropil-CH2O-, HOCH2CH2-, R7 es ciclopropil-CH2- o alquilo C1-C4, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F; R8 es Br, I o SMe; y R9 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, F o Cl

Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de MEK para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a una serie de compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la inflamación, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un método para utilizar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

La señalización celular a través de los receptores del factor de crecimiento y las proteína quinasas es un regulador importante del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celulares. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación de los receptores (es decir PDGF o EGF y otros), activan las rutas de la quinasa MAP. Una de las rutas de la quinasa MAP más importantes y mejor comprendidas implicadas en el crecimiento celular normal y descontrolado es la ruta de la quinasa Ras/Raf. Ras unida a GTP activo da como resultado la activación y fosforilación indirecta de la quinasa Raf. Raf después fosforila MEK1 y 2 en dos residuos serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). MEK activada fosforila después sólo sus sustratos conocidos, las quinasas MAP, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK se produce en Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). ERK fosforilada se dimeriza y después se trasloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615). En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero no limitadas al transporte nuclear, la transducción de la señal, la reparación de ADN, el ensamblaje y la traslocación de nucleosomas, y la maduración y traducción del ARNm (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). En conjunto, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 lo que da como resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).

En las enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o la expresión en exceso de los receptores del factor de crecimiento, las proteínas de señalización aguas abajo, o las proteína quinasas implicadas en la ruta de la quinasa ERK conduce a la proliferación celular descontrolada y, finalmente, la formación del tumor. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo RAS unido a GTP activado, dando como resultado de nuevo la activación de la ruta de la quinasa MAP. Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en 50% de los cánceres de colon y >90% de los pancreáticos así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, se han identificado mutaciones bRaf en más de 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de la quinasa MAP constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumor primario y líneas celulares también han mostrado la ruta de la quinasa MAP constitutiva o su activación en exceso en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Por tanto, existe una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de la quinasa MAP activa en exceso resultante de mutaciones genéticas.

Puesto que la cascada de la quinasa MAP constitutiva o su activación en exceso juegan un papel fundamental en la proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en las enfermedades hiperproliferativas. MEK es un actor clave en esta ruta puesto que se encuentra aguas abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, es una diana terapéutica atractiva puesto que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las quinasas MAP, ERK1 y 2. Se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento tumoral humano en xenoinjertos de ratón carente de sistema inmunitario, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR 6-10 de Abril, 2002, Poster Núm. 5426; Tecle, H., IBC 2^a Conferencia Internacional de Proteína Quinasas, 9-10 de Septiembre de 2002), bloquean la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390) e inhiben el crecimiento de las células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6), 851-859).

Se han descrito inhibidores de MEK de molécula pequeña, incluyendo las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Núms. 2003/0232869, 2004/0116710, y 2003/0216460, y las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos con los Núms. de Serie 10/654.580 y 10/929.295. En los últimos años han aparecido al menos quince solicitudes de patente adicionales. Véanse, por ejemplo: la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.525.625; el documento WO 98/43960; el documento WO 99/01421; el documento WO 99/01426; el documento WO 00/41505; el documento WO 00/42002; el documento WO 00/42003; el documento WO 00/41994; el documento WO 00/42022; el documento WO 00/42029; el documento WO 00/68201; el documento WO 01/68619; el documento WO 02/06213; el documento WO 03/077914; y el documento WO 03/077855.

Compendio de la invención

Esta invención proporciona compuestos heterocíclicos novedosos, y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, que son útiles en el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas. Se ha encontrado que los compuestos de 6-oxo-1,6-dihidropiridazina y 6-oxo-1,6-dihidropiridina que tienen los sustituyentes específicos descritos en la presente memoria son potentes inhibidores de la enzima MEK.

Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos incluyendo tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la Fórmula I:

donde:

R¹ es Cl o F;

R³ es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH₂CH₂O-, HOCH₂C(Me)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-HOCH₂CH(OH)CH₂O-, ciclopropil-CH₂O-, HOCH₂CH₂-,

R⁷ es ciclopropil-CH₂- o alquilo C₁-C₄, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;

R⁸ es Br, I o SMe; y

R⁹ es CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, F o Cl.

La presente invención hace referencia a compuestos, incluyendo tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la Fórmula IV:

donde:

R¹ es Cl o F;

R³ es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH₂CH₂O-, HOCH₂C(Me)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-HOCH₂CH(OH)CH₂O-, ciclopropil-CH₂O-, HOCH₂CH₂-,

R⁷ es metilo o etilo, donde dichos metilo y etilo están sustituidos opcionalmente con uno o más F;

R⁸ es Br, I o SMe; y

R⁹ es H, C₁-C₄ alquilo, Cl o CN, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F o CN siempre que:

        a)...

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

R¹ es Cl o F;

R³ es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH₂CH₂O-,

HOCH₂C(Me)₂O-, (S)-MeCH(OH)CH₂O-, (R)-HOCH₂CH(OH)CH₂O-, ciclopropil-CH₂O-, HOCH₂CH₂-,

R⁷ es ciclopropil-CH₂- o alquilo C₁-C₄, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;

R⁸ es Br, I o SMe; y

R⁹ es CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, F o Cl.

2. Un compuesto que tiene la Fórmula IA:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

R¹ es Cl o F;

R³ es H, Me, OH, MeO, EtO, HOCH₂CH₂O, MeOCH₂CH₂O, HOCH₂CH₂CH₂,

R⁷ es ciclopropil-CH₂- o alquilo C₁-C₄, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;

R⁸ es Br, I o SMe; y

R⁹ es CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, F o Cl.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, donde R⁷ es ciclopropil-CH₂- o Me.

4. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, donde R⁹ es CH₃, F o Cl.

5. Un compuesto que tiene la Fórmula II:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

R³ es H, MeO, HOCH₂CH₂O, MeOCH₂CH₂O, HOCH₂CH₂CH₂,

y

R⁹ es H, CH₃, F o Cl.

6. El compuesto de la reivindicación 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto se selecciona entre:

4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

N-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-metoxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

(S)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

(S)-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y

(S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.

7. Un compuesto que tiene la Fórmula III:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables donde:

R¹ es Cl o F;

R³ es H, Me, MeO, HOCH₂CH₂O, HOCH₂CH₂CH₂, HOCH₂CH₂,

R⁸ es Br o I; y

R⁹ es CH₃, F, Cl o Br.

8. El compuesto de la reivindicación 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionados entre:

5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

(R)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

N-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

(S)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

(S)-4-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

(S)-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

(R)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N,1,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

N-(ciclopropilmetil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

5-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;

(S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y

(S)-5-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.

9. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto se selecciona entre:

4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y

(S)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una condición inflamatoria.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una condición inflamatoria.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 asociado con un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 2, comprendiendo dicho método:

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 100 o 101

con R³NH₂ en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento cuando R³ se define como en la reivindicación 2 o (ii) una base amídica cuando R³ se define como en la reivindicación 2 con la excepción de que R³ no es H o Me, para proporcionar dicho compuesto de la reivindicación 2.

15. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 5, comprendiendo dicho método:

(a)        hacer reaccionar una hidrazina que tiene la fórmula Me-NH-NH₂ con:

(i)        2-oxomalonato de dietilo, seguido de tratamiento con un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH₂R⁹ donde R⁹ se define como en la reivindicación 5, o

(ii)        un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH₂R⁹ donde R⁹ se define como en la reivindicación 5, seguido de tratamiento con cetomalonato de dietilo, para proporcionar el compuesto 97

(b)        tratar el compuesto 97 con una base amídica a una temperatura por debajo de -40ºC, seguido de tratamiento con HCl concentrado, para proporcionar un compuesto de fórmula 98

(c)        clorar el compuesto 98 para proporcionar el compuesto 99

(d)        hacer reaccionar el compuesto 99 con una anilina que tiene la fórmula

       en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, y una base amídica, para proporcionar el compuesto 100

       y

(e)        hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 100 con R³NH₂ en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento cuando R³ se define como en la reivindicación 5 o (ii) una base amídica cuando R³ se define como en la reivindicación 5 con la excepción de que R³ no es H, para proporcionar dicho compuesto de la reivindicación 5.

16. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 5 donde R⁹ es H, Me, o Cl, comprendiendo dicho método:

(a)        hacer reaccionar una hidrazina que tiene la fórmula Me-NH-NH₂ con:

(i)        2-oxomalonato de dietilo, seguido de tratamiento con un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH₂R⁹ donde R⁹ es H, Me, o Cl; o

(ii)        un reactivo acilante que libera un grupo acilo que tiene la fórmula C(=O)CH₂R⁹ donde R⁹ es H, Me, o Cl, seguido de tratamiento con cetomalonato de dietilo, para proporcionar el compuesto 97

(b)        tratar el compuesto 97 con una base amídica a una temperatura por debajo de -40ºC para dar un compuesto de fórmula 98

(c)        clorar el compuesto 98 para proporcionar el compuesto 99

(d)        hacer reaccionar el compuesto 99 con una anilina que tiene la fórmula

       en presencia de una base amídica, para proporcionar el compuesto 101

       y

(e)        hacer reaccionar el compuesto 101 con R³NH₂ en presencia de (i) un reactivo de acoplamiento cuando R³ se define como en la reivindicación 5 o (ii) una base amídica cuando R³ se define como en la reivindicación 5 con la excepción de que R³ no es H, para proporcionar dicho compuesto de la reivindicación 5.

17. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, donde dicho agente de acoplamiento es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-hidroxi-benzotriazolo-6-sulfonamidometilo, o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio.