DERIVADOS DE 4-(FENILAMINO)-6-OXO-1,6-DIHIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE MEK PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS.
Un compuesto que tiene la Fórmula I ** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
donde: ** ver fórmula** R1 es Cl o F; R3 es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C(Me)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, ciclopropil-CH2O-, HOCH2CH2-, R7 es ciclopropil-CH2- o alquilo C1-C4, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F; R8 es Br, I o SMe; y R9 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, F o Cl
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08004958.
Solicitante: ARRAY BIOPHARMA, INC.
ASTRAZENECA AB.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 3200 WALNUT STREET,BOULDER, CO 80301.
Inventor/es: STOREY, RICHARD, ANTHONY, LYSSIKATOS, JOSEPH P., BLAKE, JAMES, PITTAM, JOHN DAVID, WALLACE,ELI,M, BOOTH,REBECCA JANE, LEONARD,JOHN, FIELDING,MARK RICHARD, MARLOW,ALLISON L, SEO,JEONGBEOB, YANG,HONG WOON.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 17 de Mayo de 2006.
Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/80 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.
- C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D213/84 C07D 213/00 […] › Nitrilos.
- C07D213/85 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D237/24 C07D […] › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
Clasificación PCT:
- A61K31/501 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D213/80 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D213/85 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D237/24 C07D 237/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
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Fragmento de la descripción:
Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de MEK para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a una serie de compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la inflamación, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un método para utilizar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
La señalización celular a través de los receptores del factor de crecimiento y las proteína quinasas es un regulador importante del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celulares. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación de los receptores (es decir PDGF o EGF y otros), activan las rutas de la quinasa MAP. Una de las rutas de la quinasa MAP más importantes y mejor comprendidas implicadas en el crecimiento celular normal y descontrolado es la ruta de la quinasa Ras/Raf. Ras unida a GTP activo da como resultado la activación y fosforilación indirecta de la quinasa Raf. Raf después fosforila MEK1 y 2 en dos residuos serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). MEK activada fosforila después sólo sus sustratos conocidos, las quinasas MAP, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK se produce en Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). ERK fosforilada se dimeriza y después se trasloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615). En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero no limitadas al transporte nuclear, la transducción de la señal, la reparación de ADN, el ensamblaje y la traslocación de nucleosomas, y la maduración y traducción del ARNm (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). En conjunto, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 lo que da como resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).
En las enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o la expresión en exceso de los receptores del factor de crecimiento, las proteínas de señalización aguas abajo, o las proteína quinasas implicadas en la ruta de la quinasa ERK conduce a la proliferación celular descontrolada y, finalmente, la formación del tumor. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo RAS unido a GTP activado, dando como resultado de nuevo la activación de la ruta de la quinasa MAP. Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en 50% de los cánceres de colon y >90% de los pancreáticos así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, se han identificado mutaciones bRaf en más de 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de la quinasa MAP constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumor primario y líneas celulares también han mostrado la ruta de la quinasa MAP constitutiva o su activación en exceso en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Por tanto, existe una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de la quinasa MAP activa en exceso resultante de mutaciones genéticas.
Puesto que la cascada de la quinasa MAP constitutiva o su activación en exceso juegan un papel fundamental en la proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en las enfermedades hiperproliferativas. MEK es un actor clave en esta ruta puesto que se encuentra aguas abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, es una diana terapéutica atractiva puesto que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las quinasas MAP, ERK1 y 2. Se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento tumoral humano en xenoinjertos de ratón carente de sistema inmunitario, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR 6-10 de Abril, 2002, Poster Núm. 5426; Tecle, H., IBC 2a Conferencia Internacional de Proteína Quinasas, 9-10 de Septiembre de 2002), bloquean la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390) e inhiben el crecimiento de las células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6), 851-859).
Se han descrito inhibidores de MEK de molécula pequeña, incluyendo las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Núms. 2003/0232869, 2004/0116710, y 2003/0216460, y las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos con los Núms. de Serie 10/654.580 y 10/929.295. En los últimos años han aparecido al menos quince solicitudes de patente adicionales. Véanse, por ejemplo: la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.525.625; el documento WO 98/43960; el documento WO 99/01421; el documento WO 99/01426; el documento WO 00/41505; el documento WO 00/42002; el documento WO 00/42003; el documento WO 00/41994; el documento WO 00/42022; el documento WO 00/42029; el documento WO 00/68201; el documento WO 01/68619; el documento WO 02/06213; el documento WO 03/077914; y el documento WO 03/077855.
Compendio de la invención
Esta invención proporciona compuestos heterocíclicos novedosos, y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, que son útiles en el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas. Se ha encontrado que los compuestos de 6-oxo-1,6-dihidropiridazina y 6-oxo-1,6-dihidropiridina que tienen los sustituyentes específicos descritos en la presente memoria son potentes inhibidores de la enzima MEK.
Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos incluyendo tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la Fórmula I:
![](/img/2010/02-descripcion/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.1.png)
donde:
R1 es Cl o F;
R3 es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C(Me)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, ciclopropil-CH2O-, HOCH2CH2-,
![](/img/2010/02-descripcion/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.2.png)
R7 es ciclopropil-CH2-
R8 es Br, I o SMe; y
R9 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, F o Cl.
La presente invención hace referencia a compuestos, incluyendo tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la Fórmula IV:
![](/img/2010/02-descripcion/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.3.png)
donde:
R1 es Cl o F;
R3 es H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C(Me)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, ciclopropil-CH2O-, HOCH2CH2-,
![](/img/2010/02-descripcion/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.4.png)
R7 es metilo o etilo, donde dichos metilo y etilo están sustituidos opcionalmente con uno o más F;
R8 es Br, I o SMe; y
R9 es H, C1-C4 alquilo, Cl o CN, donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F o CN siempre que:
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la Fórmula I
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.1.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.2.png)
2. Un compuesto que tiene la Fórmula IA:
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.3.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.4.png)
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, donde R7 es ciclopropil-CH2-
4. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, donde R9 es CH3, F o Cl.
5. Un compuesto que tiene la Fórmula II:
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.5.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.6.png)
6. El compuesto de la reivindicación 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto se selecciona entre:
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-metoxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y
(S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.
7. Un compuesto que tiene la Fórmula III:
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.7.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.8.png)
8. El compuesto de la reivindicación 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionados entre:
5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(R)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(R)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N,1,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(ciclopropilmetil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
5-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida;
(S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y
(S)-5-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.
9. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto se selecciona entre:
4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida; y
(S)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazino-3-carboxamida.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una condición inflamatoria.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una condición inflamatoria.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 asociado con un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 2, comprendiendo dicho método:
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.9.png)
15. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 5, comprendiendo dicho método:
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.10.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.11.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.12.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.13.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.14.png)
16. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 5 donde R9 es H, Me, o Cl, comprendiendo dicho método:
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.15.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.16.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.17.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.18.png)
![](/img/2010/02-reivindicaciones/derivados-4-fenilamino-6-oxo-1-6.19.png)
17. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, donde dicho agente de acoplamiento es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-hidroxi-benzotriazolo-6-sulfonamidometilo, o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio.
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