DERIVADOS DE 2-FENIL-6-AMINOCARBONIL-PIRIMIDINA Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR P2Y12.

Un compuesto de fórmula I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/054325.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16,4123 ALLSCHWIL.

Inventor/es: HILPERT, KURT, CAROFF,EVA, MEYER,EMMANUEL.

Fecha de Publicación: 19 de Mayo de 2010.

Fecha Concesión Europea: 6 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D239/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de oxígeno.
C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

A61K31/506 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
C07D239/34 C07D 239/00 […] › Un átomo de oxígeno.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina y su uso como antagonistas del receptor P2Y₁₂.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina y su uso como antagonistas del receptor P2Y₁₂ en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades vasculares periféricas, de enfermedades viscerales, hepáticas y renales-vasculares, de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, o de afecciones asociadas con la agregación de plaquetas, incluyendo trombosis, en los seres humanos y en otros mamíferos.

Antecedentes de la invención

La hemostasis se refiere al balance natural para el mantenimiento de la fluidez de la sangre en el sistema vascular y para la prevención de la pérdida excesiva de sangre posterior a un daño en los vasos sanguíneos mediante la rápida formación de un coágulo de sangre sólido. Después de un daño vascular, tiene lugar la contracción de los vasos y la adhesión de las plaquetas, seguida inmediatamente por la agregación de las plaquetas, la activación de la cascada de coagulación y finalmente también por el sistema fibrinolítico. Las anormalidades del sistema hemostático pueden llevar a un sangrado excesivo, o a trombosis, constituyendo ambas situaciones una amenaza para la vida.

En los últimos años, se han desarrollado una serie de agentes anti-plaquetas, basados en diferentes mecanismos de acción. El agente anti-plaquetas más ampliamente empleado es la aspirina, que inhibe la ciclooxigenasa-1 de manera irreversible, afectando de esta manera la ruta de tromboxano. A pesar de que no es eficaz de manera óptima, el tratamiento con aspirina se mantiene como la terapia estándar respecto de la que los nuevos agentes terapéuticos son comparados y juzgados.

Se comercializan otros fármacos, tales como los inhibidores de fosfodiesterasa dipiridamol y cilostazol, así como los antagonistas de la vitamina K (warfarina), pero no presentan todas las características deseables para tales fármacos. También están disponibles en el mercado tres potentes antagonistas del receptor GPIIb/IIIa aplicables de manera intravenosa (abciximab, eptifibatide, y tirofiban) que bloquean la agregación de las plaquetas. Además hasta ahora algunos antagonistas orales de GPIIb/IIIa (por ejemplo, sibrafiban, xemilofiban u orbofiban) no han pasado con éxito el desarrollo clínico.

Adenosin 5'-difosfato (ADP) es un mediador clave en la activación y agregación de las plaquetas que interfiere con dos receptores ADP, P2Y₁ y P2Y₁₂.

Se han identificado antagonistas de receptor ADP de plaquetas y presentan inhibición de la agregación de las plaquetas y una actividad anti-trombocítica. Los antagonistas más efectivos conocidos hasta ahora son las tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel y CS-747, que han sido empleadas clínicamente como agentes anti-trombóticos. Se podría demostrar que estos tres fármacos, mediante sus metabolitos reactivos, bloquean de manera irreversible el receptor ADP de subtipo P2Y₁₂.

Algunos antagonistas de P2Y₁₂ como AR-C69931MX (Cangrelor) o AZD6140 han alcanzado la fase II de estudios clínicos. Estos inhibidores son antagonistas selectivos de receptores de ADP de plaquetas, que inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP, y que son efectivos in vivo.

Los derivados piperazin-carbonilmetilaminocarbonil-naftilo o -quinolilo se han descrito como antagonistas de receptor ADP en los documentos WO 02/098856 y WO 2004/052366. El documento WO 2006/114774 describe derivados de pirimidina y su uso como antagonistas de receptor P2 Y12 (es decir útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares).

Sin embargo, en la técnica sólo se conocen algunos derivados 2-fenil-4-(carbonilmetilaminocarbonil)-pirimidina: de hecho sólo el documento JP 53073586 describe derivados de penicilina que tengan un diseño tal (como agentes antibióticos).

Descripción de la invención

La presente invención se refiere en primer lugar a compuestos de fórmula I

en la que

R¹ representa fenilo opcionalmente substituido 1 a 3 veces (preferentemente opcionalmente substituido una o dos veces y más preferentemente opcionalmente substituido una vez) por substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo constituido por halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;

R² representa un grupo alcoxialcoxialquilo, un grupo dihidroxialquilo, un grupo dimetoxialquilo o un grupo (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;

o R² representa un grupo de fórmula

en el que

bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es 2; y

X representa O, S, NH, NR³, SO o SO₂;

R³ representa alquilo o arilalquilo;

o también R² representa 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo;

cada uno de R⁴ y R⁵ representa de manera independiente hidrógeno o metilo;

R⁶ representa alcoxi; e

Y representa alquileno o fenilalquileno, y Z representa -OH, -COOH, ciano, tetrazolilo o -COOR⁷, representando R⁷ alquilo;

y las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.

Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o de asimetría, tales como un o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula I pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de los estereoisómeros pueden ser separadas en una manera conocida por una persona experta en la técnica.

Los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor P2Y₁₂. En consecuencia, pueden ser útiles en terapia (incluyendo terapia de combinación), en la que se pueden utilizar ampliamente como inhibidores de la activación, agregación y degranulación de plaquetas, como promotores de la disgregación de plaquetas o como agentes anti-trombóticos.

Los siguientes párrafos proveen definiciones de diferentes fracciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención. Tales definiciones están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme por toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, salvo que otra definición explícitamente presentada provea una definición más amplia o más restrictiva.

- El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor, cloro o bromo y más preferentemente a flúor.

- Salvo que se especifique de otra manera, el término "alquilo" (bien empleado por sí solo o bien en combinación) se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, iso-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, n-heptilo o iso-heptilo), y más preferentemente 1 a 4 átomos de carbono.

- Salvo que se especifique de otra manera, el término "alcoxi" (bien empleado por sí solo o bien en combinación) se refiere a un grupo alcoxi saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, neopentiloxi, iso-pentiloxi, n-hexiloxi o iso-hexiloxi), y preferentemente 1 a 4 átomos de carbono.

- El término "alcoxialcoxialquilo", tal como se emplea en este texto, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono en el que un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, estando el último a su vez substituido con un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos metoxialcoxialquilo (uno ejemplo de los cuales es 2-(2-metoxi-etoxi)-etilo) son preferidos entre los grupos alcoxialcoxialquilo.

- El término "dihidroxialquilo", tal como se emplea en este texto,...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I

en el que

R¹ representa fenilo opcionalmente substituido 1 a 3 veces por substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo constituido por halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;

R² representa un grupo alcoxialcoxialquilo, un grupo dihidroxialquilo, un grupo dimetoxi alquilo o un grupo (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;

o R² representa un grupo de fórmula

en el que

bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es 2; y

X representa O, S, NH, NR³, SO o SO₂;

R³ representa alquilo o arilalquilo;

o también R² representa 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo;

cada uno de R⁴ y R⁵ representa de manera independiente hidrógeno o metilo;

R⁶ representa alcoxi; e

Y representa alquileno o fenilalquileno, y Z representa -OH, -COOH, ciano, tetrazolilo o -COOR⁷, representando R⁷ alquilo;

o una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ representa fenilo opcionalmente substituido una vez con halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² representa un grupo alcoxialcoxialquilo, un grupo dihidroxialquilo, un grupo dimetoxi alquilo o un grupo (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² representa un grupo de fórmula

o R² representa 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno de R⁴ y R⁵ representa hidrógeno y el otro representa hidrógeno o metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y representa alquileno o fenilalquileno, y Z representa -OH o -COOH o tetrazolilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que Y representa -CH₂-, -CH₂-CH₂- o -CH₂-CH₂-CH₂-, y Z representa -COOH.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo constituido por:

- Éster etílico del ácido 4-[(S)-4-carboxi-2-({6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2-fenil-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((R)-2,3-dimetoxi-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-bu- tiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-2-{[6-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-carboxi-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[2-(4-fluoro-fenil)-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido ((S)-4-carboxi-2-{[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-p-tolil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-bu- tiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido ((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-buti- ril)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-[(S)-3-(4-carboxi-fenil)-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-[(S)-4-ciano-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-[(S)-3-hidroxi-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-[(S)-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-(1H-tetra- zol-5-il)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-2-{[6-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-terc-bu- toxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-[(S)-3-(4-terc-butoxicarbonil-fenil)-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido ((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-ami- no)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-ami- no)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[tetrahidro-furan-3-iloxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster butílico del ácido 4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[tetrahidro-furan-3-iloxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster butílico del ácido 4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-a- mino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster butílico del ácido 4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-a- mino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;

- Éster etílico del ácido 4-[(S)-4-terc-butoxicarbonil-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-car- bonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster butílico del ácido 4-[(S)-4-terc-butoxicarbonil-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster butílico del ácido 4-[(S)-4-terc-butoxicarbonil-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetrahidro-furan-3 il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;

- Éster butílico del ácido 4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico; y

- 4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico éster butílico del ácido; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo constituido por: