DERIVADOS DE 2-(DIAZA-BICICLO-ALQUIL)-PIRIMIDONA SUSTITUIDOS.

Un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales,

uno de sus solvatos o uno de sus hidratos: **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C 1-6 o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-4; un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alcoxi carbonilo C1-4, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de quinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un grupo bencenosulfonilo, un grupo benzoilo, un anillo de piridazina, un anillo de furano o un anillo de imidazol; estando el grupo bencilo, el grupo fenetilo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo bencenosulfonilo, el grupo benzoilo y los anillos, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un anillo de benceno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C 1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C 1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C 1-4, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo dialquilamino C2-10; R3 representa un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina o un anillo de 2, 3 o 4-piridina, estando los anillos opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C 1-4, un grupo alcoxi C 1-4 o un átomo de halógeno; R4 representa un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno y n representa 1 o

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04003050EP.

Solicitante: SANOFI-AVENTIS
MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 174, AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.

Inventor/es: LOCHEAD, ALISTAIR, SAADY, MOURAD, SLOWINSKI, FRANCK, YAICHE, PHILIPPE.

Fecha de Publicación: 27 de Enero de 2010.

Fecha Concesión Europea: 26 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D487/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.

Clasificación PCT:

A61K31/4995 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas o piperazinas que forman parte de un sistema cíclico puenteado.
A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
C07D471/08 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
C07D487/08 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.

Clasificación antigua:

A61K31/4995 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas que forman parte de un sistema cíclico puenteado.
A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
C07D471/08 C07D 471/00 […] › Sistemas puenteados.
C07D487/08 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona sustituidos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3ß.

Técnica anterior

La GSK3ß (glucógeno-sintasa-cinasa 3ß) es una serina-treonina-cinasa dirigida por la prolina que desempeña un papel importante en el control del metabolismo, diferenciación y supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar y por tanto de inhibir la glucógeno-sintasa. Se reconoció más tarde que la GSK3ß era idéntica a la proteína tau cinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que se ha encontrado también que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías. De modo interesante, la fosforilación de GSK3ß por la proteína-cinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad cinasa, y se ha planteado como hipótesis que esta inhibición puede mediar en algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por GSK3ß de la ß-catenina, una proteína implicada en la supervivencia de las células, produce como resultado su degradación por la ruta del proteasoma dependiente de una ubiquitinilación.

Así, parece que la inhibición de la actividad de la GSK3ß puede resultar en actividad neurotrófica. Efectivamente hay indicios de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3ß, mejora la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de los factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.

Estudios recientes han demostrado que la proteína ß-amiloide aumenta la actividad de la GSK3ß y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del ß-amiloide se bloquean por el cloruro de litio y por un mRNA antisentido de GSK3ß. Estas observaciones sugieren claramente que la GSK3ß puede ser la conexión entre los dos principales procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer:

el proceso anormal de APP (proteína precursora del amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.

Aunque la hiperfosforilación de tau produce una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de una actividad anormal de GSK3ß, muy probablemente no son debidas sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado antes, una actividad excesiva de esta cinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el aumento de la actividad de la GSK3ß inducido por el ß-amiloide da como resultado la fosforilación y, por tanto la inhibición de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de la acetilcolina.

Todas estas observaciones experimentales juntas indican que la GSK3ß puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y del déficit cognitivo y de atención asociado con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Estas incluyen, de manera no limitativa, la enfermedad de Parkinson, las tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma.

En adición la GSK3ß puede encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como:

Diabetes no insulino-dependientes (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.

el proceso anormal de APP (proteína precursora del amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.

Aunque la hiperfosforilación de tau produce una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de una actividad anormal de la GSK3ß, muy probablemente no son debidas sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado antes, una actividad excesiva de esta cinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el aumento de la actividad de la GSK3ß inducido por el ß-amiloide da como resultado la fosforilación y, por tanto la inhibición de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de la acetilcolina.

El documento EP 1 136 483 describe derivados de 2-[piperazinil]pirimidona como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de la GSK3ß.

Descripción de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3ß, más particularmente para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objetivo es proporcionar nuevos compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.

Por tanto, en la presente invención se han identificado compuestos que tienen actividad inhibidora frente a GSK3ß. Como resultado, se ha encontrado que los compuestos GR representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas.

La presente invención proporciona así derivados de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representados por la fórmula (I) o sus sales, sus solvatos o sus hidratos:

donde:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 o un átomo de halógeno;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_1-4; un grupo alquilo C_1-2 perhalogenado, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alcoxi carbonilo C_1-4, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de quinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un grupo bencenosulfonilo, un grupo benzoilo, un anillo de piridazina, un anillo de furano o un anillo de imidazol; estando el grupo bencilo, el grupo fenetilo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo bencenosulfonilo, el grupo benzoilo, y los anillos, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un...

Reivindicaciones:

1. Un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:

en la que:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 o un átomo de halógeno;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_1-4; un grupo alquilo C_1-2 perhalogenado, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alcoxi carbonilo C_1-4, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de quinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un grupo bencenosulfonilo, un grupo benzoilo, un anillo de piridazina, un anillo de furano o un anillo de imidazol; estando el grupo bencilo, el grupo fenetilo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo bencenosulfonilo, el grupo benzoilo y los anillos, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_1-6, un anillo de benceno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C_1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_1-4, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C_1-6 o un grupo dialquilamino C_2-10;

R3 representa un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina o un anillo de 2, 3 o 4-piridina, estando los anillos opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_1-4, un grupo alcoxi C_1-4 o un átomo de halógeno;

R4 representa un grupo alquilo C_1-4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_1-4 o un átomo de halógeno y n representa 1 o 2.

2. Un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que R3 representa un anillo de 4-pirimidina no sustituido o un anillo de 4-piridina no sustituido.

3. Un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según las reivindicaciones 1 o 2, en el que cuando R3 representa un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno; un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alcoxi carbonilo C_1-4, un anillo de benceno, un anillo de quinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de piridina, un grupo bencenosulfonilo, un grupo benzoilo o un anillo de piridazina; estando el grupo bencilo, el grupo fenetilo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo bencenosulfonilo, el grupo benzoilo y los anillos, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes; o cuando R3 representa un anillo de piridina opcionalmente sustituido, R2 representa un anillo de piridina, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un grupo bencilo, un grupo benzoilo; estando los grupos o los anillos opcionalmente sustituidos.

4. Un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona que se selecciona del grupo que consiste en:

terc

éster bencílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[4,4']bipirimidinil-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,

terc

o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos.

5. Un compuesto de la fórmula (II)

en la que R1, R3, R4 y n son como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1.

6. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1.

7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.

8. El uso de un compuesto según la reivindicación 7, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; ictus agudo, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.

9. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino-dependiente; obesidad; enfermedad maniaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; o cáncer.

10. El uso según la reivindicación 9, en el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.

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