DERIVADOS DE 1-SULFONILINDOL, SU PREPARACION Y SU USO COMO LIGANDOS DE 5-HT6.

Compuestos de sulfonamida de fórmula general (Ia), en la queR1 representa un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en en las que,

si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional, y R19 representa hidrógeno, un radical alquilo C1-C6, lineal o ramificado, o un radical bencilo,R2, R3, R4, R5 y R6, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un radical alcoxi, lineal o ramificado, un radical alquiltio, lineal o ramificado, hidroxi, trifluorometilo, un radical cicloalifático, saturado o insaturado, un radical alquilcarbonilo, un fenilcarbonilo o un grupo -NR9R10, R9 y R10, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno o un radical alifático, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido, o R9 y R10, junto con el átomo puente de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede ser condensado con un sistema anillo cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro de anillo, A y B, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo ciclohexilo, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros en cualquier relación de mezclado, o su sal o su solvato correspondiente

Derivados de 1-sulfonilindol, su preparación y su uso como ligandos de 5-HT₆.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de sulfonamida, de fórmula general (Ia),

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato, o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o sus sales, preferentemente sus sales fisiológicamente aceptables correspondientes, o solvatos correspondientes; a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapias humanas y/o veterinarias y a las composiciones farmacéuticas que las contienen.

Los nuevos compuestos de la presente invención pueden ser usados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos.

La superfamilia de los receptores de serotonina (5-HT) comprende 7 clases (5-HT₁-5-HT₇), que cubren 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor 5-HT₆ ha sido el último receptor de serotonina identificado mediante clonado molecular en ratas [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] así como en seres humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con una afinidad por el receptor 5-HT₆ son útiles en el tratamiento de diferentes trastornos del sistema nervioso central y del sistema gastrointestinal, así como el síndrome de intestino irritable. Los compuestos con una afinidad por el receptor 5-HT₆ son útiles para el tratamiento de la ansiedad, la depresión y los trastornos de memoria cognitiva [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha mostrado que los antipsicóticos típicos y atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una alta afinidad por los receptores 5-HT₆ [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al, Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con una afinidad por el receptor 5-HT₆ son útiles para el tratamiento de la hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379].

La solicitud de patente WO 01/32646 divulga sulfonamidas derivadas a partir de biciclos en los que cada uno de los anillos es un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros con actividad antagonista de receptor 5-HT₆.

Además, se ha mostrado que el receptor 5-HT₆ juega un papel en la ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219].

Los trastornos alimenticios, particularmente la obesidad, son un peligro serio y cada vez más frecuente para la salud de seres humanos de todas las edades, ya que estas enfermedades incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades serias e incluso mortales, preferentemente diabetes y enfermedades arteriales coronarias.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, particularmente adecuados como sustancias activas en medicamentos, preferentemente en medicamentos para la regulación de receptor 5-HT₆, para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad relacionada con la ingestión de alimentos, preferentemente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, el incremento o la reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), preferentemente diabetes de tipo II causada por obesidad, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferentemente síndrome de intestino irritable, para la mejora cognitiva, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, preferentemente trastornos bipolares, trastornos de memoria cognitiva, procesos de demencia senil, trastornos neurodegenerativos, preferentemente enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y/o esclerosis múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por el receptor de serotonina 5-HT₆ en seres humanos y/o en animales, preferentemente en mamíferos, más preferentemente en seres humanos.

Se ha encontrado que los derivados de 1-sulfonilindol de fórmula general (Ia) descritos más adelante muestran una afinidad por el receptor de 5-HT₆.

Por lo tanto, estos compuestos son adecuados para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad relacionada con la ingestión de alimentos, preferentemente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, el incremento o la reducción de peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), preferentemente diabetes de tipo II causada por obesidad, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferentemente síndrome de intestino irritable, para la mejora cognitiva, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, preferentemente trastornos bipolares, trastornos de memoria cognitiva, procesos de demencia senil, trastornos neurodegenerativos, preferentemente enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y/o esclerosis múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por el receptor de serotonina 5-HT₆ en seres humanos y/o en animales, preferentemente en mamíferos, más preferentemente en seres humanos. Estos compuestos son también adecuados para la preparación de un medicamento para la mejora cognitiva.

De esta manera, un aspecto de la presente invención son los compuestos de la fórmula general (Ia),

en la que

R¹ representa un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en

en las que, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional, y R¹⁹ representa hidrógeno, un radical alquilo C₁-C₆, lineal o ramificado, o un radical bencilo.

R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un radical alcoxi lineal o ramificado, un radical alquiltio lineal o ramificado, hidroxi, trifluorometilo, un radical cicloalifático saturado o insaturado, un radical alquilcarbonilo, un fenilcarbonilo o un grupo -NR⁹R¹⁰,

R⁹ y R¹⁰, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno o un radical alifático, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido,

o

R⁹ y R¹⁰, junto con el átomo puente de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional...

1. Compuestos de sulfonamida de fórmula general (Ia),

en la que

R¹ representa un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en

en las que, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional, y R¹⁹ representa hidrógeno, un radical alquilo C₁-C₆, lineal o ramificado, o un radical bencilo,

R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un radical alcoxi, lineal o ramificado, un radical alquiltio, lineal o ramificado, hidroxi, trifluorometilo, un radical cicloalifático, saturado o insaturado, un radical alquilcarbonilo, un fenilcarbonilo o un grupo -NR⁹R¹⁰,

R⁹ y R¹⁰, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno o un radical alifático, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido,

o

R⁹ y R¹⁰, junto con el átomo puente de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede ser condensado con un sistema anillo cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro de anillo,

A y B, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo ciclohexilo, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros en cualquier relación de mezclado, o su sal o su solvato correspondiente.

2. Los compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R¹⁹ representa hidrógeno o un radical alquilo C₁-C₂.

3. Los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque están en forma de uno de sus enantiómeros o diastereómeros.

4. Los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque están en forma de una mezcla de al menos dos de sus enantiómeros o diastereómeros.

5. Los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque están en forma de su sal fisiológicamente aceptable correspondiente.

6. Los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶, idénticos o diferentes, representan, cada uno, F, Cl, Br, ciano, nitro, un radical alquilo C_1-6, lineal o ramificado, un radical alquenilo C_2-6, lineal o ramificado, un radical alquinilo C_2-6, lineal o ramificado, alcoxi C_1-6, lineal o ramificado, alquiltio C_1-6, lineal o ramificado, hidroxi, trifluorometilo, un radical cicloalifático C_3-8, saturado o insaturado, un radical alquilcarbonilo C_1-6, lineal o ramificado, fenilcarbonilo o un grupo -NR⁹R¹⁰.

7. Los compuestos según la reivindicación 6, caracterizados porque R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶, idénticos o diferentes, representan, cada uno, H, F, Cl, NO₂, NH₂ o un radical alquilo C_1-2.

8. Los compuestos según una o más de de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R⁹ y R¹⁰, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno, un radical alquilo C₁-C₁₀, lineal o ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido, un radical alquenilo C₂-C₁₀, lineal o ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido o un radical alquinilo C₂-C₁₀, lineal o ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido o

R⁹ y R¹⁰, junto con el átomo puente de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede ser condensado con un sistema anillo cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el que los anillos del sistema anillo son de 5, 6 ó 7 miembros.

9. Los compuestos según la reivindicación 8, caracterizados porque R⁹ y R¹⁰, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno o radical alquilo C₁-C₁₀, lineal o ramificado, o

R⁹ y R¹⁰, junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en

en el que R²⁰, si está presente, es hidrógeno, un radical alquilo C₁-C₆, lineal o ramificado, o un radical bencilo.

10. Los compuestos según la reivindicación 9, caracterizados porque R²⁰, si está presente, es hidrógeno o un radical alquilo C₁-C₂.

11. Los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1-10, caracterizados porque el compuesto es seleccionado de entre el grupo que consiste en:

[9] 1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-5-nitro-1H-indol,

[2] 5-cloro-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-1H-indol,

[3] 5-amino-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-1H-indol y

[4] clorhidrato de 1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizina-7-il)-1H-indol

y sus sales y solvatos correspondientes.

12. Un procedimiento para la obtención de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) según una o más de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general (II), o uno de sus derivados protegido adecuadamente

en la que A y B tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 y X es un grupo saliente aceptable, se hace reaccionar con al menos un indol sustituido de fórmula general (III)

en la que R¹-R⁶ tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o uno de los derivados protegido adecuadamente, y, si es necesario, los grupos protectores son eliminados.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque X es un átomo halógeno.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque X es cloro.

15. Un procedimiento para la obtención de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) según una o más de las reivindicaciones 1-11, en la que uno o más sustituyentes R², R³, R⁴, R⁵ o R⁶ representan un grupo nitro, caracterizado porque un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) correspondiente es reducido a un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) correspondiente, en la que uno o más sustituyentes R², R³, R⁴, R⁵ o R⁶ representan un grupo amino.

16. Un procedimiento de preparación de las sales de los compuestos de fórmula general (Ia) según una o más de las reivindicaciones 1-11, que consiste en hacer reaccionar al menos un compuesto de la fórmula general (1a) con un ácido mineral o un ácido orgánico en un solvente adecuado.

17. Un procedimiento según la reivindicación 16 de preparación de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ia).

18. Un medicamento que comprende al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 y opcionalmente uno o más excipientes farmacológicamente aceptables.

19. Un medicamento según la reivindicación 18, para la regulación del receptor 5-HT₆, para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad relacionada con la ingestión de alimentos, para la profilaxis y/o el tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, para la mejora cognitiva, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastornos de memoria cognitiva, procesos de demencia senil, trastornos neurodegenerativos, esquizofrenia, psicosis o hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad).

20. Un medicamento según la reivindicación 19, en el que el trastorno o la enfermedad relacionada con la ingestión de alimentos es seleccionada de entre el grupo que consiste en la regulación del apetito y el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal.

21. Un medicamento según la reivindicación 19, en el que la diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por obesidad.

22. Un medicamento según la reivindicación 19, en el que el trastorno del tracto gastrointestinal es síndrome de intestino irritable.

23. Un medicamento según la reivindicación 19, en el que el trastorno es un trastorno bipolar.

24. Un medicamento según la reivindicación 19, en el que el trastorno neurodegenerativo es seleccionado de entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y/o esclerosis múltiple.

25. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la regulación del receptor 5-HT₆.

26. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad relacionada con la ingestión de alimentos.

27. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la regulación del apetito.

28. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal.

29. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad.

30. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la bulimia.

31. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la anorexia.

32. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la caquexia.

33. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina).

34. El uso de al menos un compuesto según la reivindicación 33, en el que la diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por obesidad.

35. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal.

36. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome de intestino irritable.

37. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la ansiedad.

38. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la depresión.

39. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos bipolares.

40. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de memoria cognitiva.

41. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de procesos de demencia senil.

42. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

43. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

44. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Huntington.

45. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple.

46. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de demencias en las que predomina un déficit cognitivo.

47. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.

48. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad).

49. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

50. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la esquizofrenia.

51. El uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la mejora cognitiva.