DERIVADOS DE 1,4,5,6,7,8-HEXAHIDRO-1,2,5-TRIAZA-AZULENO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE OREXINA.

Un compuesto de fórmula (II), en la que la quiralidad es como se indica a continuación, y

Derivados de 1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno como antagonistas del receptor de orexina.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (II) y su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (II) y, en especial, su uso como antagonistas del receptor de orexina.

Las orexinas (orexina A u OX-A, y orexina B u OX-B) son neuropéptidos nuevos descubiertos en 1998 por dos grupos de investigación; la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai, T., et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas se producen en neuronas discretas del hipotálamo lateral y se unen a receptores acoplados a proteína G (receptores OX₁ y OX₂). El receptor-1 de orexina (OX₁) es selectivo para OX-A, y el receptor-2 de orexina (OX₂) es capaz de unirse a OX-A así como a OX-B. Se ha descubierto que las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas, lo cual sugiere un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento de alimentación (Sakurai, T., et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Por otra parte, también se ha observado que las orexinas regulan los estados de sueño y de insomnio, abriendo estrategias terapéuticas potencialmente nuevas para la narcolepsia, así como para el insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli, R.M., et al., Cell, 1999, 98, 437-451).

Los receptores de orexina se encuentran en el cerebro de mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en patologías, como se conoce a partir de la bibliografía.

La presente invención proporciona derivados de 1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno sustituidos, que son antagonistas no peptídicos de los receptores OX₁ y OX₂ de orexina humana. En particular, estos compuestos tienen un uso potencial en el tratamiento, por ejemplo, de trastornos de la alimentación, trastornos de la bebida, trastornos del sueño, o disfunciones cognitivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos.

Hasta la fecha, se conocen algunos compuestos de bajo peso molecular que tienen potencial para antagonizar de forma específica OX₁ u OX₂, o ambos receptores al mismo tiempo. En el documento WO01/85693, Banyu Pharmaceuticals reivindica derivados de N-aciltetrahidroisoquinoleína. En el documento WO02/051838 se describen otros antagonistas del receptor de orexina, tales como nuevos derivados de benzazepina.

Además, se ha indicado el uso de la química en fase de disolución para la optimización ventajosa de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína como antagonistas potenciales del receptor de orexina (Chimia, 2003, 57, 5, 270-275).

Un primer aspecto de la invención consiste en un compuesto de fórmula general II, en la que la quiralidad es como se indica a continuación, y

en la que:

Y representa -CH₂-CH₂-;

R¹ representa un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_1-4), halógeno y trifluorometilo;

R² representa alquilo(C_1-4);

R³ representa alquilo(C_1-4);

R⁴ representa un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_1-4) y halógeno;

R⁵ representa alquilo(C_1-4).

También forman parte de la invención los compuestos de fórmula (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la presente descripción, el término "halógeno" significa flúor, cloro o bromo, y preferiblemente es flúor o cloro. En otra realización preferida de la invención, el término "halógeno" significa flúor.

La expresión "alquilo(C_1-4)", sola o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo(C_1-4) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo.

Para el sustituyente R² o R⁵, la expresión "alquilo(C_1-4)" significa preferiblemente metilo.

Para el sustituyente R³, la expresión "alquilo(C_1-4)" significa preferiblemente metilo, etilo o butilo, y más preferiblemente etilo.

El grupo fenilo, como se describe en la presente invención, puede estar mono-, di- o trisustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_1-4), halógeno y trifluorometilo. Los ejemplos son fenilo, 3,5-difluoro-4-trifluorometilfenilo, dimetilfenilo (por ejemplo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo), 3,5-difluoro-4-metilfenilo y 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo.

R¹ representa preferiblemente un grupo fenilo que está mono-, di- o trisustituido independientemente (preferiblemente di- o trisustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_1-4), halógeno y trifluorometilo. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, flúro y cloro.

Más preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, trifluorometilo, flúor y cloro. Los ejemplos son 3,5-difluoro-4-trifluorometilfenilo, dimetilfenilo (por ejemplo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo), 3,5-difluoro-4-metilfenilo y 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo).

R⁴ representa un grupo fenilo que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_1-4) y halógeno. Para el sustituyente R⁴, el término "fenilo" significa preferiblemente fenilo no sustituido.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de bases y/o ácidos inorgánicos u orgánicos. Se puede hacer referencia a "Salts selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula II, en la que:

Y representa -CH₂-CH₂-;

R¹ representa un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, etilo, flúor, cloro y trifluorometilo;

R² representa alquilo(C_1-4);

R³ representa alquilo(C_1-4);

R⁴ representa un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_1-4) y halógeno;

R⁵ representa alquilo(C_1-4).

Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula II, en la que:

Y representa -CH₂-CH₂-;

R¹ representa un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, flúor, cloro y trifluorometilo;

R² representa metilo;

R³ representa etilo;

R⁴ representa un grupo fenilo;

R⁵ representa metilo.

Los compuestos de fórmula II pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, como uno o más átomos de carbono asimétricos. Por tanto, los compuestos de fórmula II pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferiblemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden...

1. Un compuesto de fórmula (II), en la que la quiralidad es como se indica a continuación, y

en la que:

Y representa -CH₂-CH₂-;

R¹ representa un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_1-4), halógeno y trifluorometilo;

R² representa alquilo(C_1-4);

R³ representa alquilo(C_1-4);

R⁴ representa un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_1-4) y halógeno;

R⁵ representa alquilo(C_1-4);

o su sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R¹ representa un grupo fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, flúor, cloro y trifluorometilo;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 y 2, en el que:

R² representa metilo;

R³ representa etilo;

R⁴ representa un grupo fenilo;

R⁵ representa metilo;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado del grupo que consiste en:

(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N- metil-2'-fenilacetamida;

(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'- fenilacetamida;

(R)-2'-{1-etil-(S)-4-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen-5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida; y

(R)-2'-{(S)-4-[2-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)etil]-1-etil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azulen- 5-il}-N-metil-2'-fenilacetamida:

o su sal farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como un medicamento.

6. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en trastornos distímicos, incluyendo depresión mayor y ciclotimia, neurosis afectivas, todos los tipos de trastornos depresivos maníacos, delirio, trastornos psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatónica, paranoia delirante, trastornos de ajuste y todos los grupos de trastornos de la personalidad; trastornos esquizoafectivos; trastornos de ansiedad, incluyendo ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, ataques de pánico, todos los tipos de ansiedad fóbica y evitación; ansiedad por separación; todos los usos, los abusos, las búsquedas y las reincoporaciones a sustancias psicoactivas; todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas, trastornos disociativos, incluyendo síndromes de la personalidad múltiple y amnesias psicogénicas; disfunción sexual y reproductiva; disfunción y adicción psicosexual; tolerancia a los narcóticos o síndrome de abstinencia de narcóticos; mayor riesgo anestésico, respuesta anestésica; disfunciones hipotalámicas-adrenales; ritmos biológicos y circadianos alterados; trastornos del sueño asociados con enfermedades como trastornos neurológicos, incluyendo dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; apnea del sueño; narcolepsia; síndrome de fatiga crónica; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; todos los tipos de insomnios y parasomnias idiopáticos; trastornos de la programación de sueño-vigilia, incluyendo el síndrome de inadaptación horaria; todas las demencias y las disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos; disfunciones mentales del envejecimiento; todos los tipos de amnesia; retraso mental grave; disquinesias y enfermedades musculares; espasticidad muscular, temblores, trastornos del movimiento; disquinesias inducidas por medicación y espontáneas; trastornos neurodegenerativos, incluyendo las enfermedades de Huntington, de Creutzfeld-Jacob, de Alzheimer y el síndrome de Tourette; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Parkinson; síndrome de Cushing; lesiones traumáticas; traumatismos de la médula espinal; traumatismos cefálicos; hipoxia perinatal; pérdida de audición; tinnitus; enfermedades desmielinizantes; enfermedades del nervio espinal y craneal; lesiones oculares; retinopatía; epilepsia; trastornos de ataques; ataques de ausencia, ataques generalizados y parciales complejos; síndrome de Lennox-Gastaut; migraña y cefalea; trastornos de dolor; anestesia y analgesia; sensibilidad potenciada o exagerada al dolor, como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor dental; dolor relacionado con infecciones, por ejemplo por VIH; dolor tras una quimioterapia; dolor tras un ictus; dolor postoperatorio; neuralgia; osteoartritis; trastornos asociados con dolor visceral, como síndrome del intestino irritable; trastornos de la alimentación; diabetes; trastornos tóxicos y dismetabólicos, incluyendo anoxia cerebral, neuropatías diabéticas y alcoholismo; trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación o de la bebida; trastormos somatoformes, incluyendo hipocondriasis; vómitos/náuseas; emesis; disquinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman (anosmia); tolerancia alterada a la glucosa; disquinesias de la motilidad intestinal; enfermedades hipotalámicas; enfermedades de la hipófisis; síndromes de hipertermia, pirexia, ataques febriles, deficiencia del crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores cerebrales, adenomas; hipertrofia prostática benigna, cáncer de próstata; cáncer endometrial, de mama, de colon; todos los tipos de disfunciones testiculares, control de la fertilidad; anomalías de las hormonas reproductoras; sofocos; hipergonadismo hipotalámico, amenorrea funcional o psicogénica; incontinencia de la vejiga urinaria; asma; alergias; todos los tipos de dermatitis; acné y quistes, disfunciones de las glándulas sebáceas; trastornos cardiovasculares; enfermedades de corazón y pulmón, insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; dislipidemias, hiperlipidemias, resistencia a la insulina; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; arritmias, enfermedades coronarias, hipertrofia ventricular izquierda; ictus isquémico o hemorrágico; todos los tipos de trastornos cerebrovasculares, incluyendo hemorragia subaracnoide, ictus isquémico y hemorrágico, y demencia vascular; insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales; gota; cáncer de riñón; incontinencia urinaria; y otras enfermedades relacionadas con disfunciones del sistema de orexina en general.

7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en todos los tipos de trastornos del sueño, de síndromes relacionados con el estrés, de uso y abuso de sustancias psicoactivas, de disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos de la alimentación o de la bebida.