DERIVADOS DE 1,2,4,5-TETRAHIDRO-3H-BENZACEPINAS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Compuesto de fórmula (I):

Derivados de 1,2,4,5-tetrahidro-3H-benzacepinas, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

El objeto de la presente invención tiene por objeto nuevos derivados de 1,2,4,5-tetrahidro-3H-benzacepinas, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Los compuestos de la invención bloquean los canales HCN, "activados por hiperpolarización y modulados por nucleótidos cíclicos" (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels''.

El bloqueo de los canales HCN inducido por los derivados de la invención permite la utilización de los mismos en tratamientos curativos o preventivos de todas aquellas patologías en las que la actividad o la expresión de los canales HCN está exacerbada y es anormal.

Estos compuestos de la invención pueden resultar útiles en particular en el tratamiento curativo o preventivo del dolor, especialmente del dolor neuropático e inflamatorio (Chaplan SR, Guo HQ, Lee DH, Luo L, Liu C, Kuei C, Velumian AA, Butler MP, Brown SM, Dubin AE. Neuronal hyperpolarization-activated pacemaker channels drive neuropathic pain, J. Neurosci. 2003; 23(4): 1169-78; Luo L, Chang L, Brown SM, Ao H, Lee DH, Higuera ES, Dubin AE, Chaplan SR. Role of peripheral hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-modulated channel pacemaker channels in acute and chronic pain models in the rat. Neuroscience 2007; 144(4): 1477-85; Jiang YQ, Sun Q, Tu HY, Wan Y. Characteristics of HCN Channels and Their Participation in Neuropathic Pain. Neurochem Res. 2008 May 7), de la vejiga hiperactiva (Stamatiou K, Heretis I, Skoumbourdis E., Does ivabradine exhibit a role in the reduction of bladder overactivity?, Int. Urol. Nephrol. 2008 Feb. 1), y de la sensación de sequedad ocular (Ingram SL, Williams JT., Modulation of the hyperpolarization-activated current (Ih) by cyclic nucleotides in guinea-pig primary afferent neurons, J. Physiol. 1996; 492-97-106; Belmonte C., Eye dryness sensations añer refractive surgey: impaired tear secretion or "phantom" cornea?, J. Refract. Surg. 2007; 23(6):598-602).

Los compuestos de la invención reducen de forma directa y selectiva la actividad estimuladora cardíaca.

La reducción selectiva de la frecuencia cardíaca inducida por los derivados de la invención permite su utilización a título curativo o preventivo en distintas patologías en las que la aceleración de la frecuencia cardíaca desempeña un papel desencadenante o agravante. En particular, estos productos pueden mejorar el tratamiento y el pronóstico a largo plazo de las cardiopatías isquémicas (Dyer AR, Persky V, Stamler J, y col., Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies., Am. J. Epidemiol. 1980; 112:736-749; Kannel WB, Kannel C, Paffengarger RS Jr, y col., Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study., Am. Heart J. 1987; 113:1489-1494; Gillum RF, Makuc DM, Feldman JJ., Pulse rate, coronary heart disease and death: the NHANES I epidemiologic follow-up study, Am Heart J. 1991; 121: 172-177; Greenland P, Daviglus ML, Dyer AR, y col., Resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Chicago Heart Association Detection Project in Industry, Am. J. Epidemiol. 1999; 149:853-862; Kristal-Boneh E, Silber H, Harari G, y col., The association of resting heart rate with cardiovascular, cáncer and all-cause mortality. Eight year follow-up of 3527 male Israeli employees (the CORDIS Study), Eur. Heart J 2000; 21:116-124; Palatini P., Heart rate as a cardiovascular risk factor: do women differ from men?, Ann. Med. 2001; 33: 213-221; Aronow WS, Ahn C, Mercando AD, y col., Association of average heart rate on 24-hour ambulatory electrocardiograms with incidence of new coronary events at 48-month follow-up in 1,311 patients (mean age 81 years) with heart disease ad sinus rhythm, Am. J. Cardiol. 1996; 78:1175-1176) en sus distintas expresiones clínicas: angor (angina) estable (Borer JS, Fox K, Jaillon P, y col., Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an h inhibidor, in stable angina. A randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial, Circulation 2003;107:817-23; Díaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC: Long-term prognostic valué of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease, Eur. Heart J. 2005;26:967-974), angor inestable, infarto de miocardio (Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J, Schieman G, Nicod P, Henning H, Ross J Jr: Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction, Am. J. Cardiol. 1990; 65:547-553; Disegni E, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, Kaplinsky E, Zion M, Boyko V, Behar S: The predictive valué of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group, Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J. Clin. Epidemiol., 1995;48:1197-1205; Zuanetti G, Mantini L, Hernandez-Bernal F, Bañera S, di Gregorio D, Latini R, Maggioni AP: Relevance of heart rate as a prognostic factor in patients with acute myocardial infarction: insights from the GISSI-2 study, Eur. Heart J. 1998; 19 (suppl. F):F19-F-26; Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ, Weaver WD, Betriu A, Col J, Simoons M, Aylward P, Van de Werf F, Califf RM: Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an international tríal of 41,021 patients. GUSTO-I Investigators, Circulation 1995;91:1659-1668; Steffenino G, Santoro GM, Maras P, Mauri F, Ardissino D, Violini R, Chiarella F, Lucci D, Marini M, Baldasseroni S, Maggioni AP: In-hospital and one-year outcomes of patients with high-risk acute myocardial infarction treated with thrombolysis or primary coronary angioplasty, Ital. Heart J 2004;5:136-145; Mauss O, Klingenheben T, Ptaszynski P, Hohnloser SH: Bedside risk stratification after acute myocardial infarction: prospective evaluation of the use of heart rate and left ventricular function, J. Electrocardiol. 2005; 38:106-112), post-infarto; insuficiencias cardíacas tanto sistólicas como diastólicas (Aaronson KD, Schwartz JS, Chen TM, Wong KL, Goin JE, Mancini DM: Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation, Circulation 1997; 95:2660-2667; CIBIS-II Investigators and Committees: The cardiac Insufficiency Bisoprolol. Study II (CIBIS-II): a randomised tríal, Lancet 1999; 353:9-13; Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, y col. Long-term heart rate reduction induced by the selective I_f current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure, Circulation 2004; 109:1674-9); trastornos del ritmo ventriculares o supraventriculares (James R, Arnold J, Alien J y col., The effects of heart rate, myocardial ischemia and vagal stimulation on the threshold of ventricular fibrillation, Circulation. 1977; 55:311-7; Bernier M, Curtís JM, Hearse DJ. Ischemia-induced and reperfusion-induced arrhythmias: importance of heart rate. Am. J. Physiol. 1989; 256.H21-H31), patologías que constituyen un factor de riesgo vascular: hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, reduciendo considerablemente el desarrollo de lesiones ateroescleróticas y sus complicaciones (Beere PA, Glagov S, Zarins CK., Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis, Science 1984; 226:180-2; Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB., The influence of heart rate on coronary atherosclerosis, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987; 10:S100-S102; Beere PA, Glagov S, Zarins CK., Experimental atherosclerosis at the carotid bifurcation of the cynomolgus monkey. Localization, compensatory enlargement, and the sparing effect of lowered heart rate, Atheroscler. Thromb. 1992; 12, 1245-53; Perski A, Hamsten A, Linvall K y col., Heart rate correlates with severíty of coronary artery atherosclerosis in young postínfarction patients, Am. Heart J. 1988; 116: 1369-73; Perski A. Ollson G, Landou C y col., Mínimum heart rate and coronary atherosclerosis: Independent relations to global severity and rate of progression of angiographic lesions in men with myocardial infarction at a young age, Am. Heart J. 1992; 123:609-16; Heidland UE, Strauer BE., Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption, Circulation 2001; 104:1477-82).

En particular, se conocen de la solicitud EP 0 534 859 compuestos que reducen la frecuencia cardíaca de forma directa y selectiva.

Se han descrito en la solicitud EP 0 161 604 derivados de benzacepinas para el tratamiento de afecciones cardiovasculares...

1. Compuesto de fórmula (I):

donde:

sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R₁ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C₁-C₆) lineal o ramificado, sus isómeros ópticos, cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R₁ representa un grupo cicloalquilo(C₃-C₇) o cicloalquilalquilo en el que la parte cicloalquilo comprende de 3 a 7 átomos de carbono y la parte alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R₂, R₃, R₄ y R₅, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C₁-C₆) lineal o ramificado, saturado o insaturado, u -OCOR₁₀, donde R₁₀ representa un grupo NR₁₁R'₁₁ tal como se ha definido en la reivindicación 1, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R₆, R₇, R₈ y R₉, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C₁-C₆) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

6. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque m representa 0, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

7. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque m representa 1 y X representa CH₂, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

8. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque p representa 0, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque p representa 1, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R₁ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C₁-C₆) lineal o ramificado, R₂, R₃, R₄ y R₅, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C₁-C₆) lineal o ramificado, saturado o insaturado, R₆, R₇, R₈ y R₉, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C₁-C₆) lineal o ramificado, saturado o insaturado, m representa 0, n representa 1 y p representa 0, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de entre:

• N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-N-metil-3-oxopropano-1-amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

• N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropano-1-amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

• N-[2-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropano-1-amina, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

• N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-N-metil-4-oxobutano-1-amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

• N-{[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-4-oxobutano-1-amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;

• Dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

12. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, a partir de un compuesto de fórmula (II):

donde R₆, R₇, R₈ y R₉ son como se han definido en la reivindicación 1,

el cual se somete a una reacción de hidrogenación, para conducir al compuesto de fórmula (III):

donde R₆, R₇, R₈ y R₉ son como se han definido en la reivindicación 1,

el cual se reduce para obtener el compuesto de fórmula (IV):

donde R₆, R₇, R₈ y R₉ son como se han definido en la reivindicación 1,

el cual se somete a reacción:

13. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizada porque es útil en el tratamiento o la prevención de patologías en las que una aceleración de la frecuencia cardíaca desempeña un papel desencadenante o agravante.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque es útil en el tratamiento o la prevención de cardiopatías isquémicas, insuficiencias cardíacas tanto sistólicas como diastólicas, en sus formas crónica o aguda; trastornos del ritmo ventriculares o supraventriculares, o patologías que constituyen un factor de riesgo vascular.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque es útil en el tratamiento o la prevención del angor estable, angor inestable, síndromes de amenaza, infarto del miocardio, o post-infarto.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque es útil en el tratamiento o la prevención de la hipertensión arterial, la diabetes o la hipercolesterolemia.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizada porque es útil en el tratamiento curativo o preventivo de dolores, vejiga hiperactiva o sensación de sequedad ocular.