DERIVADOS AZA HETEROCICLICOS Y SU USO TERAPEUTICO.

Un compuesto que tiene la estructura I, un tautómero del compuesto,

una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que es un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF

Derivados aza heterocíclicos y su uso terapéutico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a compuestos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis incluyendo cáncer. Más específicamente, la invención aquí descrita se refiere a compuestos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la actividad tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular. La presente invención proporciona inhibidores de molécula pequeña de tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, formulaciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores, compuestos para su uso en terapia y el uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o la inhibición del crecimiento tumoral.

Antecedentes de la invención

Los capilares se encuentran en casi todos los tejidos del cuerpo humano y suministran oxígeno y nutrientes a los tejidos así como también eliminan los desechos. En condiciones típicas, las células endoteliales que revisten los capilares no se dividen y por lo tanto, los capilares normalmente no aumentan en número ni tamaño en un adulto humano. En ciertas condiciones normales, sin embargo, como cuando un tejido es dañado o durante determinadas etapas del ciclo menstrual, los capilares comienzan a proliferar rápidamente. Este proceso de formación de nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos preexistentes se conoce como angiogénesis o neovascularización. Ver Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996). La angiogénesis durante la cicatrización de una herida es un ejemplo de neovascularización patofisiológica durante la vida adulta. Durante la cicatrización de una herida, los capilares adicionales proporcionan un suministro de oxígeno y nutrientes, promueven el tejido de granulación y ayudan en la eliminación de desechos. Luego de finalizar el proceso de curación, los capilares normalmente retroceden. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999).

La angiogénesis también juega un rol importante en el crecimiento de células cancerosas. Se sabe que, una vez que un nido de células cancerosas alcanza determinado tamaño, aproximadamente 1 a 2 mm de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar un suministro de sangre para que el tumor pueda crecer ya que la difusión no será suficiente para suministrar suficiente oxígeno y nutrientes a las células cancerosas. Por lo tanto, se espera que la inhibición de la angiogénesis retarde o detenga el crecimiento de las células cancerosas.

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento, la diferenciación, la remodelación y la regeneración de células en desarrollo de tejidos adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van derGeer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337(1994). Se sabe que los ligandos polipeptídicos conocidos como factores de crecimiento o citocinas, activan las RTK. La señalización de RTK involucra el enlace de ligandos y un cambio en la conformación del dominio externo del receptor resultante de su dimerización. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999). Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990). El enlace del ligando a la RTK resulta en una transfosforilación del receptor en residuos de tirosina específicos y en la activación posterior de dominios catalíticos para la fosforilación de sustratos citoplásmicos. Id.

Dos subfamilias de RTK son específicas del endotelio vascular. Estas incluyen la subfamilia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la subfamilia del receptor Tie. Las RTK de clase III incluyen VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 746-748 (1992).

Los miembros de la subfamilia VEGF han sido descritos como capaces de inducir la permeabilidad vascular y la proliferación de células endoteliales y también han sido identificados como grandes inductores de la angiogénesis y vasculogénesis. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). Se sabe que que el VEGF se une específicamente con las RTK incluyendo VEGFR-1 y VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993). El VEGF estimula la migración y proliferación de células endoteliales e induce la angiogénesis tanto in vitro como in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801-3806 (1989).

Dado que se sabe que la angiogénesis es crítica para el crecimiento de cáncer y para ser controlada por VEGF y RTK-VEGF, se han realizado esfuerzos importantes para desarrollar terapias que sean antagonistas de RTK-VEGF para poder inhibir o retardar la angiogénesis e incluso, interferir o detener la proliferación tumoral.

Se han realizado publicaciones sobre una gran variedad de composiciones y compuestos químicos que presentan actividad contra uno o más de RTK-VEGF. Los ejemplos incluyen derivados de quinolina como los descritos en el documento WO 98/13350, derivados de aminonicotinamida (ver por ej., el documento WO 01/55114), compuestos antisentido (ver por ej., el documento WO 01/52904), peptidomiméticos (ver por ej., el documento WO 01/52875), derivados de quinazolina (ver por ej., la Patente de los EE.UU. No. 6.258.951), anticuerpos monoclonales (ver por ej., el documento EP 1 086 705 A1), diversas 5,10,15,20-tetraaril-porfirinas y 5,10,15-triaril-corrolas (ver por ej., el documento WO 00/27379), derivados de ácido carboxílico alcano y alcanosulfónico heterocíclicos (ver por ej., el documento DE19841985), derivados de oxindolilquinazolina (ver por ej., el documento WO 99/10349), derivados de 1,4-diazaantracina (ver por ej., la Patente de los EE.UU. No. 5.763.441) y derivados de cinnolina (ver por ej., WO 97/34876) y diversos compuestos de indazol (ver por ej., los documentos WO 01/02369 y WO 01/02369).

Recientemente, el documento WO 01/29025 desveló diversos compuestos sustituidos por indolilo y el documento WO 01/28993 desveló diversos compuestos de bencimidazolilo. Estos compuestos, se señala, son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señal de las tirosina quinasas receptoras y no receptoras. Algunos de los compuestos desvelados contienen un fragmento de quinolona unido al grupo indolilo o bencimidazolilo.

La síntesis de los derivados de 4-hidroxi quinolona y 4-hidroxi quinolina se desvelan en diversas referencias. Por ejemplo, Ukrainets et al. han desvelado la síntesis de 3-(bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina. Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241(1992). Ukrainets también ha desvelado la síntesis y la actividad antitiroidea y anticonvulsiva de otros análogos de tio y 4-hidroxi-quinolonas como 1H-2-oxo-3-(2-bencimidazolil)-4-hirdoxiquinolina. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108(1993); Ukrainets, L et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8,1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997).

El documento WO 97/48694 desvela la síntesis de diversos derivados quinolina. Según se indica, estos compuestos son capaces de unirse a receptores hormonales nucleares y son útiles para estimular la proliferación de osteoblastos y el crecimiento óseo. También se indica que los compuestos son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con las familias del receptor hormonal nuclear.

El documento WO 92/18483 desvela diversos derivados de quinolina en los cuales el anillo de benceno de la quinolona se sustituye con un grupo de azufre. Estos compuestos, según se desvela, son útiles en formulaciones farmacéuticas y como medicamentos.

Se ha desvelado que los derivados de quinolona y coumarina...

1. Un compuesto que tiene la estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que es un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF

en el cual,

Y se selecciona del grupo que consiste en -OH, grupos OR⁸, -SH, grupos -SR⁹, grupos -NR¹⁰R¹¹, -CN, grupos -C(=O)-R¹², grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;

Z se selecciona del grupo que consiste en O, S y grupos NR¹³;

R¹ y R² se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de O, N o S;

R³ y R¹³ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH₂, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)amino sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)amino sustituidos o no sustituidos, grupos heterocililoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo y grupos -C(=O)-arilo;

R⁴, R⁵, R⁶ y R⁷ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -NO₂, -CN, -OH, grupos -OR¹⁴, grupos -NR¹⁵R¹⁶, grupos -C(=O)R¹⁷, -SH, grupos -SR¹⁸, grupos -S(=O)R¹⁹, grupos S(=O)₂R²⁰, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;

R⁸ se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH₂, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)₂, grupos -C(=O)N(arilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH₂, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)₂, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)₂, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);

R⁹ y R¹⁸ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos o no sustituidos;

R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

R¹¹ se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_x, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH₂, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)₂, grupos -C(=O)N(arilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)₂, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;

R¹² se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH₂, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)₂, grupos -N(arilo)₂, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)₂, grupos -N(alquil)(heterociclilo) y grupos -N(aril)(heterociclilo);

R¹⁴ se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)-heterociclilo, -C(=O)NH₂, grupos -C(=O)NH(alquilo), -grupos C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)₂, grupos -C(=O)N(arilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)NH-heterociclilo, grupos -C(=O)N-(heterociclilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(heteroci- clilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;

R¹⁵ se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

R¹⁶ se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)NH₂, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)₂, grupos -C(=O)N(arilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)₂, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupo alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; y

R¹⁷, R¹⁹ y R²⁰ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -NH₂, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)₂, grupos -N(arilo)₂, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)₂, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, grupos -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y está seleccionado del grupo que consiste en -OH, grupos -OR⁸ y grupos -NR¹⁰R¹¹.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y es un grupo -NR¹⁰R¹¹.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Z es un grupo NR¹³.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R⁴ y R⁷ son hidrógeno y R⁵ y R⁶ se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R⁵ o R⁶ es un grupo -OR₁₄ y R¹⁴ es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R⁵ o R⁶ es un grupo -OCH₂(CH₂)_q(heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R¹⁷ está seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -NH₂, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)₂, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)₂, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)₂ y grupos heterociclos que contienen N, en el cual los heterociclos que contienen N están unidos al carbono del carbonilo del grupo -C(=O)-R¹⁷ a través de un átomo de nitrógeno o de un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y es un grupo -NR¹⁰R¹¹ y R¹⁰ y R¹¹ son H.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Z es un grupo NR¹³ y R¹³ es H.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual al menos uno de R⁴, R⁵, R⁶ o R⁷ es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de O o N.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual al menos uno de R⁴, R⁵, R⁶ o R⁷ es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, homopiperazina, bencimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y piridina.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R¹ y R² se unen para formar un anillo de 6 miembros que contiene un átomo de N.

14. Un compuesto que tiene la estructura III, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que es un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF

en el cual,

W¹, W², W³ y W⁴ se seleccionan de C o N y al menos uno de W¹, W², W³ o W⁴ es N;

X¹, X², X³ y X⁴ se seleccionan de C o N y al menos uno de X¹, X², X³ o X⁴ es N;

Y se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos -OR¹⁰, -SH, grupos -SR¹¹, grupos -NR¹²R¹³, -CN, grupos -C(=O)-R¹⁴, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ y R⁸ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -NO₂, -CN, -OH, -grupos OR¹⁵, grupos -NR¹⁶R¹⁷, grupos -C(=O)R¹⁵, -SH, grupos -SR¹⁹, grupos -S(=O)R²⁰, grupos S(=O)₂R²¹, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos primarios, secundarios y terciarios, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos y R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ y R⁸ pueden estar ausentes;

R¹ está ausente o es H si W¹ es N;

R² está ausente o es H si W² es N;

R³ está ausente o es H si W³ es N;

R⁴ está ausente o es H si W⁴ es N;

R⁵ está ausente o es H si X¹ es N;

R⁶ está ausente o es H si X² es N;

R⁷ está ausente o es H si X³ es N;

R⁸ está ausente o es H si X⁴ es N;

R⁹ se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH₂, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo y grupos -C(=O)-arilo;

R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH₂, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)₂, grupos -C(=O)N(arilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH₂, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)₂, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)₂, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);

R¹¹ y R¹⁹ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos o no sustituidos;

R¹² se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

R¹³ se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH₂, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos -C(=O)NH₂, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)₂, grupos -C(=O)N(arilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)₂, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;

R¹⁴ se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH₂, -grupos NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)₂, grupos -N(arilo)₂, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)₂, grupos -N(alquil)(heterociclilo) y grupos -N(aril)(heterociclilo);

R¹⁵ se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -(C=O)-heterociclilo, -C(=O)NH₂, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)₂, grupos -C(=O)N(arilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)NH-heterociclilo, grupos -C(=O)N-(heterociclilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(heteroci- clilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;

R¹⁶ se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

R¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH₂, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)₂, grupos -C(=O)N(arilo)₂, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)₂, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; y

R¹⁸, R²⁰ y R²¹ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -NH₂, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)₂, grupos -N(arilo)₂, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)₂, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual uno de W¹, W², W³ y W⁴ es N.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual uno de X¹, X², X³ y X⁴ es N.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual Y está seleccionado del grupo que consiste en H, -OH, grupos -OR¹⁰ y grupos -NR¹²R¹³.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual Y es un grupo -NR¹²R¹³.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R⁵ es H, X⁴ es N y R⁶ y R⁷ están seleccionados del grupo que consiste en H y grupos alquilo que tienen de uno a cuatro átomos de carbono.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R⁶ o R⁷ es un grupo -OR¹⁵ y R¹⁵ es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R⁶ o R⁷ es un grupo -OCH₂(CH₂)_q(heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R¹⁸ está seleccionado de un grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -NH₂, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)₂, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)₂, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)₂ y heterociclos que contienen N, en el cual los heterociclos que contienen N están unidos al átomo de carbonilo del grupo -C(=O)-R¹⁸ a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N.

23. Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 14 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. Un compuesto de la reivindicación 1 a la reivindicación 14 para su uso en terapia.

25. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o la inhibición del crecimiento tumoral.