DERIVADO ISOXAZOLICO PARA ALIVIAR EL DOLOR NEUROPATICO.

Un derivado isoxazólico de fórmula (I) ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para usar en el tratamiento de dolor neuropático

Derivado isoxazólico para aliviar el dolor neuropático.

La presente invención se refiere a usos farmacéuticos novedosos de un derivado isoxazólico. En particular, la presente invención se refiere a un derivado isoxazólico de fórmula (I)

o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la preparación de un medicamento para tratar el dolor neuropático.

El compuesto de fórmula (I) se conoce también como Z 4105.

El dolor se define generalmente como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada al daño real o potencial de tejidos y se describe en términos de tal daño.

En particular, el dolor neuropático se debe a un daño del sistema nervioso central y/o periférico. En particular es una anomalía anatómica y/o funcional del mecanismo que señaliza el dolor, sin la activación de nociceptores.

En Italia se estima que aproximadamente el 6% de la población sufre en algún momento de su vida dolor neuropático episódico o constante. Estamos hablando de aproximadamente 4 millones de personas, de los que 2/3 de millón lo sufren de un modo crónico.

El dolor neuropático se presenta en una variedad de formas que comprenden el dolor espontáneo (sensación dolorosa sin un estímulo externo), alodinia (sensación dolorosa en respuesta a un estímulo generalmente inocuo) e hiperalgesia (sensación muy dolorosa en respuesta a estímulos dolorosos leves).

Los síntomas que caracterizan este dolor varían habitualmente de paciente en paciente, pero por lo general sienten como sensaciones de una punzada lancinante o continua, hormigueo, pinchazos de agujas, entumecimiento de los miembros y/o sacudidas eléctricas.

Los causas más frecuentes de dolor neuropático pueden incluir, por ejemplo, enfermedades como diabetes, herpes zóster, apoplejía paralítica, artritis reumatoide, lumbociática y neuralgia facial. La lesión nerviosa que causa la aparición del dolor neuropático puede se la consecuencia de diversas operaciones quirúrgicas, tales como por ejemplo safenectomía, o de traumas tales como, por ejemplo, accidentes de circulación. Además, el dolor neuropático puede aparecer en concomitancia con enfermedades nerviosas degenerativas, enfermedades óseas degenerativas, enfermedades metabólicas, cáncer, infecciones, estados inflamatorios, quimioterapia y radioterapia contra el cáncer.

El dolor neuropático es improbable que se trate y representa actualmente uno de los problemas más frustrantes de la terapia antálgica. Los analgésicos clásicos son frecuentemente ineficaces, incluida la misma morfina. A menudo, se recurre a terapias farmacológicas paliativas con antidepresivos o anticonvulsivos o a técnicas más invasivas como anestesia de bloqueo, estimulaciones neurológicas, o a operaciones quirúrgicas, pero desafortunadamente no existen todavía tratamientos específicos resolutivos.

Puesto que el dolor neuropático es un área terapéutica a la que todavía no se ha dado una respuesta farmacológica adecuada, existe la búsqueda continua de nuevos fármacos más eficaces en el alivio de esta patología.

Estudios recientes sugieren la existencia de relaciones entre los fenómenos que tienen conexión con la memoria y el aprendizaje y el dolor crónico, y han proporcionado el indicio para usar compuestos nootrópicos para tratar el dolor neuropático.

En línea con esta tendencia, la solicitud de patente de Estados Unidos US 2004/0063776 describe el uso de derivados pirrolidónicos que comprenden compuestos nootrópicos conocidos, tales como nefiracetam y oxiracetam, conocidos como compuestos preferentes para el tratamiento y/o prevención del dolor neuropático.

Al profundizar en este aspecto, Rashid y col. han demostrado que, mientras el fármaco nootrópico nefiracetam tiene un efecto analgésico potente, otros nootropos similares al nefiracetam, tales como piracetam, oxiracetam y levitiracetam, no producen efectos analgésicos significativos con respecto al dolor neuropático (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 303:226-331, 2002).

Subsiguientemente, Scapecchi y col, al detectar como nootropos pertenecientes a series químicas muy similares en estructura tienen comportamientos contrapuestos cuando se prueban en el dolor neuropático, llegan a la conclusión de que el mecanismo de acción de compuestos activos en el dolor neuropático no parece estar correlacionado con el mecanismo que determina la mejora de la cognición (Bioorg. Med. Chem. 12:71-85, 2004).

Los presentes inventores han encontrado que el compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, cuya actividad como nootropo es conocida (véase Journal of Drug Development 6(4):159-170, 1994), es eficaz en el tratamiento del dolor neuropático.

Este resultado, además de ser novedoso, puede considerarse como producto del esfuerzo inventivo de los presentes inventores, ya que no es obvio pensar que un compuesto nootrópico es también eficaz en el tratamiento del dolor neuropático en vista de las enseñanzas de Rashid y Scapecchi, quienes subrayan la gran variabilidad de comportamiento de nootropos, incluso muy similares en estructura, en el tratamiento del dolor neuropático.

Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es el derivado isoxazólico de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la preparación de un medicamento para tratar el dolor neuropático.

Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables del compuesto de fórmula (I) son sales de bases orgánicas en inorgánicas farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, hidróxido de sodio, calcio, magnesio o potasio, amonio, lisina, arginina, cisteína, 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol, meglumina, piperazina, dietilamina, benzatina y 4-fenilcicloesilamina.

El compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden prepararse, por ejemplo, siguiendo el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional WO 88/09330.

De acuerdo con la presente invención, el término "tratar" o "tratamiento" comprende la prevención antes de la aparición, la mejora y/o eliminación del dolor neuropático una vez ha surgido. En el tratamiento preventivo puede administrarse un compuesto de acuerdo con la invención a un sujeto con riesgo de desarrollar el dolor neuropático. En el tratamiento terapéutico puede administrarse un compuesto de acuerdo con la invención a un sujeto que experimenta el dolor neuropático.

Las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de acuerdo con la invención dependen de diversos factores tales como la edad, las condiciones fisiológicas generales del paciente, la respuesta individual a la terapia, la vía de administración y la composición farmacéutica utilizada. Sin embargo, las dosis terapéuticas están generalmente comprendidas entre 1 mg y aproximadamente 3.000 mg, preferentemente entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 2.000 mg, diariamente, divididas en una o más administraciones.

Los compuestos de la presente invención para usar en la terapia y/o en la prevención de la patología indicada anteriormente pueden usarse en una forma farmacéutica adecuada para la vía oral, rectal, sublingual, parental, tópica, transdérmica o inhalante. La vía de administración preferente de los compuestos de acuerdo con la invención es la vía oral.

Un segundo objeto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como compuesto activo, el compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en combinación con otro o más compuestos eficaces en el tratamiento del dolor neuropático, elegidos entre, por ejemplo, anticonvulsivos (por ejemplo, gabapentina, carbamazepina, topiramato y fenitoína), fármacos antidepresivos de tres ciclos (por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, imipramina y nortriptilina), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, indometacina y ácido acetilsalicílico),...

1. Un derivado isoxazólico de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de dolor neuropático.

2. Una composición para usar en el tratamiento de dolor neuropático; la composición comprende, como compuesto activo, el compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Uso de un derivado isoxazólico de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático.

4. Uso de una composición en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático; la composición comprende, como compuesto activo, el compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Unidad de envase que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 junto con las instrucciones de uso de dicho compuesto en el tratamiento de dolor neuropático.

6. Composición farmacéutica que comprende, como agente activo, el compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con al menos otro compuesto eficaz en el tratamiento del dolor neuropático y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.