Compuestos macrólidos dotados de actividad antiinflamatoria.
Compuesto de fórmula
en la que
R1 es un grupo -X-R3 en el que
X es un grupo -C(≥
O)-, -C(≥O)-NH- o -SO2- y
R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C10); un grupo alquilo(C1-C4)alcoxi(C1-C4); un grupocicloalquilo (C5-C7); un fenilo, un heteroarilo seleccionado de entre pirrol, tiofeno, furano, imidazol, pirazol, tiazol,isotiazol, isoxazol, oxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol y tiadiazol, un grupo alquilo(C1-C4)feniloo un grupo alquilo(C1-C4) heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre ungrupo alquilo(C1-C4), un grupo alcoxi(C1-C4) y halógeno; o una cadena de fórmula
-(CH2)r-Y-(CH2)m-A
en la que
A es un fenilo o un heteroarilo seleccionado de entre pirrol, tiofeno, furano, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol,isoxazol, oxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol y tiadiazol, ambos opcionalmente sustituidoscon 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo(C1-C4), un grupo alcoxi(C1-C4) y halógeno; oun grupo
en la que
R4 y R5, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupobencilo, un grupo alcoxi(C1-C4)carbonilo o un grupo benciloxicarbonilo;
Y representa O, S o NR6 en el que
R6 es un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-C3) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(C1-C3)carbonilo o ungrupo benciloxicarbonilo;
r es un número entero entre 1 y 3;
m es un número entero entre 0 y 3;
R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo bencilo o tiene los significados dados para elsustituyente R1,
y sus sales farmacéuticamente aceptables
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2006/054776.
Solicitante: ZAMBON S.P.A..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIA LILLO DEL DUCA, 10 20091 BRESSO MI ITALIA.
Inventor/es: PELLACINI, FRANCO, MORIGGI, ERMANNO, NAPOLETANO, MAURO, MEREU,Andrea.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/7042 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen radicales sacáridos y heterociclos.
- A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
- C07H17/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › Compuestos que contienen radicales heterocíclicos unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido.
PDF original: ES-2391653_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos macrólidos dotados de actividad antiinflamatoria.
La presente invención se refiere a macrólidos con actividad antiinflamatoria y, más concretamente, se refiere a 3'amida cetólidos con actividad antiinflamatoria, a sus sales farmacéuticamente aceptables y a las composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo. Se sabe que diversos antibióticos, en particular la clase de macrólidos de 14 átomos basados en eritromicina, están dotados de propiedades antiinflamatorias además de su actividad antibacteriana [Clin. Immunother., (1996) , 6, 454-464].
La eritromicina es un macrólido natural (The Merck Index, 13ª edición, nº 3714, página 654) que ha demostrado una utilización clínica muy amplia en el tratamiento de las infecciones producidas por bacterias Gram-positivas, unas pocas bacterias Gram-negativas o micoplasmas.
El interés de la comunidad científica se ha desplazado recientemente hacia las actividades inmunomoduladoras y antiinflamatorias de la eritromicina y sus derivados [Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (1998) , 41, Supl. B, 3746].
Se ha descubierto que los macrólidos son eficaces en el tratamiento de patologías inflamatorias tales como la panbronquiolitis [Thorax, (1997) , 52, 915-918], el asma bronquial [Chest, (1991) , 99, 670-673] y la fibrosis quística [The Lancet, (1998) , 351, 420].
La actividad in vitro de los macrólidos se encontró que era específicamente eficaz en la modulación de las funciones metabólicas de numerosas células del sistema inmunitario tales como los neutrófilos [The Journal of Immunology, (1997) , 159, 3395-4005] y los linfocitos T [Life Sciences, (1992) , 51, PL 231-236] y en la modulación de mediadores de la inflamación tales como la interleucina-8 (IL8) [Am. J. Respir. Crit. Care Med., (1997) , 156, 266-271] o la interleucina-5 (IL-5) [solicitudes de patentes EP 0 775 489 y EP 0 771 564 a nombre de Taisho Pharmaceutical Co., Ltd].
Los neutrófilos en particular son la primera estirpe celular incorporada en el sitio de la infección o de lesión de tejido en las primeras fases de una respuesta inflamatoria.
Una acumulación no fisiológica de neutrófilos en el tejido inflamado, su activación, la posterior liberación de proteasas y el aumento en la producción de metabolitos de oxígeno reactivo caracterizan unas pocas formas de respuesta inflamatoria que, más a menudo, degeneran en afecciones patológicas.
Por lo tanto, aunque los neutrófilos son esenciales en la defensa inmunitaria y en el proceso inflamatorio, se sabe que están implicados en patologías derivadas de la mayoría de las enfermedades inflamatorias crónicas y las lesiones isquémicas de reperfusión (Inflammation and fever; Viera 'Stvrtinovà, Jan Jakubovsky e Ivan Hùlin, Academic Electronic Press, 1995) .
El mismo artículo da a conocer patologías para las que se confirma la influencia de la alteración de la funcionalidad de los neutrófilos durante su génesis y/o desarrollo: entre ellas, se hace mención de la aterosclerosis, lesión por reperfusión isquémica, artritis reumatoide, psoriasis, vasculitis y glomerulonefritis autoinmunitaria, enfermedad de Crohn e inflamaciones pulmonares crónicas tales como ARDS (síndrome disneico agudo del adulto) .
La COPD (neumopatía obstructiva crónica) es una patología crónica caracterizada por la inflamación y la destrucción gradual del tejido pulmonar causada por la presencia masiva de neutrófilos activados con la consiguiente liberación de metaloproteasas y un aumento en la producción de radicales de oxígeno [Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, 153, 530-534] [Chest, 2000, 117 (2 Supl.) , 10S-14S].
La administración de macrólidos a individuos asmáticos está acompañada por una reducción de la hipersecreción y de la hipersensibilidad bronquial consiguiente a su interacción antioxidante y antiinflamatoria con fagocitos y en particular con neutrófilos; esta interacción se cree que impide a muchos lípidos bioactivos, que participan en la patogenia del asma bronquial, que lleven a cabo su actividad proinflamatoria desestabilizadora de la membrana (Inflammation, vol. 20, nº 6, 1996) .
El tratamiento con eritromicina a bajas dosis, durante períodos prolongados, se describe que es eficaz en la reducción de la hipersensibilidad bronquial en el caso de los asmáticos (Miyatake H. et al. Chest, 1991, 99, 670-673, ya citado) .
En otro estudio, se demuestra que el mismo tratamiento, en el caso de los pacientes con COPD, puede reducir significativamente la frecuencia y el riesgo de empeoramiento causado por infecciones respiratorias agudas (CHEST 2001, 120, 730-733) .
Los resultados obtenidos no son atribuibles a la actividad antibiótica de los macrólidos, sino a la inhibición de la expresión y la liberación de citocinas inflamatorias.
Este tratamiento, según el artículo mencionado anteriormente, debe restringirse preferentemente a pacientes con alto riesgo de empeoramiento de COPD debido al riesgo potencial de desarrollo de cepas patógenas resistentes.
La particular eficacia terapéutica de los macrólidos en patologías en las que los fármacos antiinflamatorios convencionales, por ejemplo los corticosteroides, han demostrado ser ineficaces [Thorax, (1997) , 52, 915-918, mencionado anteriormente] justifica el interés apreciable en lo que respecta a esta nueva clase potencial antiinflamatorios.
Sin embargo, que los macrólidos ordinarios tengan una potente actividad antibacteriana no permite su utilización ampliada al tratamiento crónico de procesos inflamatorios no producidos por microorganismos patógenos, y puede deberse a que puede dar lugar al rápido desarrollo de cepas resistentes.
Por tanto, sería deseable disponer de nuevas sustancias con una estructura de macrólido que presenten actividad antiinflamatoria y que estén libres a la vez de las propiedades antibióticas.
Para mayor claridad, se proporciona la fórmula de la eritromicina, en la que se indica la numeración adoptada en la presente solicitud de patente. 20
En la bibliografía, se describen numerosas clases de derivados de eritromicina con actividad antibacteriana.
En particular, la telitromicina (The Merck Index, 13ª edición, nº 9199, página 1627) Es un derivado semisintético de la eritromicina A y es la primera molécula que pertenece a una nueva familia de agentes antibacterianos de amplio espectro estrechamente relacionados con los macrólidos, que son conocidos como cetólidos.
Se ha demostrado que la telitromicina inhibe la producción de citoquinas inflamatorias de la toxina Shiga monocitos 30 humanos de sangre periférica estimulados por (Stx) [Biochem. Biophys. Res. Commun. 310, (2003) , 1194-1199].
Además, la telitromicina tiene actividad inmunomoduladora, como resultado de la disminución de la producción de citocinas proinflamatorias por monocitos humanos [Antimicrob. Agents Chemother., (2002) , 46:10, págs. 3327-3330].
La telitromicina se utiliza como un tratamiento de segunda elección en infecciones extrahospitalarias mantenidas por cepas resistentes a la penicilina y resistentes a macrólidos, en particular por estreptococos del grupo A betahemolítico y también es activa contra bacterias intracelulares y atípicas.
La solicitud de patente WO 99/16779 a nombre de Abbott Laboratories da a conocer numerosas clases de cetólidos 40 a base de eritromicina modificados en la posición 3' y sustituidosen 6-O, y sales y ésteres de los mismos, con actividad antibacteriana.
La bibliografía también da a conocer numerosas clases de derivados de eritromicina con actividad antiinflamatoria.
45 Por ejemplo, las solicitudes de patente europeas mencionadas anteriormente en nombre de Taisho reivindican derivados de eritromicina modificados en las posiciones 3, 9, 11 y 12, como potentes inhibidores de la síntesis de IL
5.
La utilización de eritromicina como agente antiinflamatorio que actúa reduciendo la liberación de interleucina-1 50 mediante la inhibición de la glucoproteína mdr-P de mamífero se reivindica en la solicitud de patente WO 92/16226 en nombre de Smith-Kline Beecham Corporation.
La solicitud de patente WO 00/42055 en nombre del presente solicitante da a conocer macrólidos de 3'desdimetilamino-9-oxima dotados de actividad... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
en la que
R1 es un grupo -X-R3 en el que
X es un grupo -C (=O) -, -C (=O) -NH- o -SO2- y
R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C10) ; un grupo alquilo (C1-C4) alcoxi (C1-C4) ; un grupo
cicloalquilo (C5-C7) ; un fenilo, un heteroarilo seleccionado de entre pirrol, tiofeno, furano, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, isoxazol, oxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol y tiadiazol, un grupo alquilo (C1-C4) fenilo
o un grupo alquilo (C1-C4) heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo (C1-C4) , un grupo alcoxi (C1-C4) y halógeno; o una cadena de fórmula
- (CH2) r-Y- (CH2) m-A
en la que
A es un fenilo o un heteroarilo seleccionado de entre pirrol, tiofeno, furano, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol,
isoxazol, oxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol y tiadiazol, ambos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo (C1-C4) , un grupo alcoxi (C1-C4) y halógeno; o un grupo
en la que
R4 y R5, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo bencilo, un grupo alcoxi (C1-C4) carbonilo o un grupo benciloxicarbonilo; 35 Y representa O, S o NR6 en el que
R6 es un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1-C3) lineal o ramificado, un grupo alcoxi (C1-C3) carbonilo o un grupo benciloxicarbonilo; 40 r es un número entero entre 1 y 3;
m es un número entero entre 0 y 3;
45 R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo bencilo o tiene los significados dados para el sustituyente R1,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
50 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo bencilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es un grupo alquilo (C1-C3) .
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es un grupo -X-R3 en el que X es un grupo -C (=O) -, -C (=O) -NH- o -SO2- y R3 es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo (C1-C6) ; un grupo alquilo (C1-C4) alcoxi (C1-C4) ; un grupo cicloalquilo (C5-C7) ; un fenilo, un heteroarilo seleccionado de entre pirrol, tiofeno, furano, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, isoxazol, oxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol y tiadiazol, un grupo alquilo (C1-C4) fenilo o un grupo alquil (C1-C4) heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo (C1-C4) , un grupo alcoxi (C1-C4) y halógeno; o una cadena de fórmula
- (CH2) r-Y- (CH2) m-A
en la que
A es un fenilo o un heteroarilo seleccionado de entre pirrol, tiofeno, furano, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, isoxazol, oxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol y tiadiazol, ambos sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo (C1-C4) , un grupo alcoxi (C1-C4) y halógeno; o un grupo
en el que
R4 y R5, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , o un bencilo; Y representa O, S o NR6 en el que R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3) ; r es un número entero entre 1 y 3; y m es un número entero entre 0 y 3.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es un grupo -X-R3 en el que R3 es un grupo alquilo (C1-C6) ; un grupo alquil (C1-C3) metoxi; un grupo cicloalquilo (C5-C7) ; un fenilo, un heteroarilo seleccionado entre furano, tiofeno, oxazol y piridina, un grupo bencilo o alquil (C1-C4) heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo (C1-C4) , un grupo metoxi y halógeno; o una cadena de fórmula
- (CH2) r-Y- (CH2) m-A
en la que
A es un fenilo o un heteroarilo seleccionado de entre furano, tiofeno, oxazol y piridina, ambos opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado de entre un grupo alquilo (C1-C4) , un grupo metoxi y halógeno; o un grupo:
en el que R4 y R5, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) ;
Y representa O, S o NR6 en el que R6 es un átomo de hidrógeno; r es un número entero entre 1 y 3; y m es un número entero entre 0 y 2.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 es un grupo -X-R3 en el que X es un grupo -C (=O) - y R3 es un grupo alquilo (C1-C4) o un fenilo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es un metilo y R1 es un grupo -X-R3 en el que X es un grupo -C (=O) - y R3 es un metilo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es un metilo y R1 es un grupo -X-R3 en el que X es un grupo
- C (=O) - y R3 es un fenilo.
9. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende: 5 a. la desmetilación del grupo dimetilamino de telitromicina en la posición 3';
b. la reacción de amidación del grupo amina primaria o secundaria así formado como un producto de la reacción en el punto a.
10. Composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, que es útil para el tratamiento de las patologías
inflamatorias. 15
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que es útil para el tratamiento de las patologías respiratorias.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que es útil para el tratamiento de las patologías 20 gastrointestinales.
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