Composiciones sólidas farmacéuticas que contienen sales de ibuprofeno.

Composición sólida, no efervescente, farmacéutica, que comprende una mezcla de una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de ibuprofeno y una base fuerte farmacéuticamente aceptable en una relación molar de 1:

0,01 a 1:0,8, en la que dicha cantidad farmacéuticamente eficaz de sal de ibuprofeno es de 100 mg a 800 mg expresada como cantidad equivalente de ibuprofeno, siendo dicha composición tal que, cuando se disuelve en agua potable con un volumen de 25 ml a 100 ml, confiere un valor de pH comprendido entre 9,0 y 9,5 a la solución obtenida.

Composiciones sólidas farmacéuticas que contienen sales de ibuprofeno.

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas que contienen sales de ibuprofeno, que no producen irritación sensorial a la cavidad bucal, especialmente a la parte posterior de la boca y la garganta, cuando se tragan en soluciones orales farmacéuticas líquidas, particularmente cuando se administra ibuprofeno en dosis altas, mientras se mantiene un inicio terapéutico rápido.

Antecedentes de la invención El ibuprofeno, es decir, el ácido 2- (4-isobutilfenil) propiónico, es un principio activo farmacéutico conocido con propiedades analgésicas, antiflogísticas y antipiréticas, que en particular se emplea para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y contra el dolor, tales como enfermedades reumáticas, cefaleas, jaquecas, dolores de muelas, dolores de espalda, dolor muscular, dolor posoperatorio y similares.

La forma terapéuticamente eficaz es el S (+) -ibuprofeno, mientras que el R (-) -enantiómero es prácticamente ineficaz, pero se convierte en el cuerpo parcialmente en la forma S (+) eficaz. Aunque en los últimos años algunos preparados que contienen ibuprofeno en la forma S (+) han llegado a estar disponibles en el mercado, el ibuprofeno se utiliza todavía en su mayoría en forma racémica.

Es bien conocido que las sales de ibuprofeno tienen un sabor muy amargo y producen irritación de la garganta con sensación de ardor, en particular, cuando se administran en formas de dosificación alta, por ejemplo cuando la sal contiene el equivalente a 400 mg, 600 mg u 800 mg de ibuprofeno disuelto en un líquido adecuado para la dilución, para ser tragado como solución líquida.

Junto al peculiar sabor desagradable, los pacientes que adoptan una composición oral que comprende sales de ibuprofeno perciben irritación sensorial incómodo hacia la parte posterior de la boca y la garganta, por lo general descritas como sensaciones de ardor, picor y hormigueo. Además, en algunos casos, la adopción de sales de ibuprofeno en una forma galénica oral líquida provoca tos.

Este problema es particularmente relevante para preparados farmacéuticos pediátricos, en los que incluso el más mínimo residuo de irritación puede implicar un rechazo total del fármaco por el niño.

Dicha irritación asociada a productos a base de ibuprofeno es por lo tanto un problema, lo que repercute en la observancia por el paciente, el éxito comercial y la gestión del ciclo de vida del producto.

Se han realizado algunos intentos para resolver el problema de la irritación anteriormente identificado. Aunque se han aplicado estrategias basadas en la aplicación de barreras físicas entre el ingrediente activo del producto y la mucosa bucal (es decir, sistema coloidal con aumento de viscosidad) , reducción de la solubilidad ingrediente activo del producto en un entorno de pH adecuado o mediante técnicas de encapsulación (granulación, recubrimiento, microencapsulación, etc.) , complejamiento del ingrediente activo del producto con polímeros insolubles o resinas de intercambio iónico insolubles, complejos de inclusión con ciclodextrinas, la mayoría de los planteamientos anteriores conllevan la modificación física o química del principio activo del producto, lo que influye en la situación reglamentaria de la misma, la forma galénica, y puede reducir la biodisponibilidad o el comienzo de la acción. Además, dichos procedimientos son costosos y pueden aumentar la complejidad de fabricación.

Además, el enfoque clásico de la adición de irritantes conocidos a la composición, que sobreestimulan el nervio trigémino con el fin de confundir a la percepción cerebral, muestra una eficacia limitada con ibuprofeno, y siempre está relacionado con la sensibilidad y la percepción individuales.

La patente US nº 5.262.179 describe composiciones solubles en agua no efervescentes de sales de ibuprofeno solubles en agua, en las que el sabor desagradable de la sal que contiene el equivalente a 200 mg y 400 mg de ibuprofeno disuelto en 100 ml de agua se mejoró por la adición de un exceso molar de bases débiles, tales como bicarbonatos, fosfatos monobásicos o citratos tribásicos. La mayoría de los ejemplos demostraron claramente que sólo un exceso molar de la base débil era capaz de hacer desagradable el sabor y sensación de ardor normalmente asociada a las sales de ibuprofeno, especialmente ibuprofeno sódico, sustancialmente indetectable en la solución resultante por la mayoría de los pacientes. Según la patente US nº 5.262.179, el bicarbonato sódico era la mejor opción para mejorar el sabor y, por lo general, dicho compuesto enmascarador del sabor está presente en un exceso molar con respecto a la sal de ibuprofeno calculado como ibuprofeno libre. Además, en la columna 3, líneas 39-42 de la patente US nº 5.262.179 se describe con detalle que las bases fuertes tales como, por ejemplo, los carbonatos y fosfatos de metales alcalinos no pueden utilizarse para mejorar el sabor, ya que, en posibles cantidades de enmascaramiento del sabor, la solución acuosa resultante tiene un pH inaceptablemente alto para administración oral, siendo el pH de la solución obtenida demasiado alto para la tolerancia de las mucosas. Además, el aumento de

la concentración de sodio, debido a un exceso molar de bicarbonato sódico al ibuprofeno puede ser perjudicial para algunas personas, especialmente los pacientes que necesitan una dieta baja en sodio.

A pesar de los diversos esfuerzos para encontrar medios eficaces para eliminar la sensación de ardor en la boca y la garganta después de la ingestión de sales de ibuprofeno, todavía existe una necesidad de preparados sólidos de sales de ibuprofeno, particularmente cuando las sales de ibuprofeno contienen el equivalente de ibuprofeno en alta dosis, adecuada para administración en forma de formulaciones orales líquidas, que no producen irritación sensorial oral y evitan el exceso de contenido de iones metálicos en solución (por ejemplo, de sodio o potasio) , proporcionando mientras tanto un rápido inicio de la acción.

La presente invención satisface dicha necesidad proporcionando composiciones farmacéuticas sólidas farmacéuticamente y comercialmente aceptables útiles para la preparación de formulaciones farmacéuticas para el empleo oral de sales de ibuprofeno, en particular sales de ibuprofeno que contienen el equivalente de ibuprofeno en dosis altas, tales como, por ejemplo, 400 mg, 600 mg y 800 mg, que se administran en forma de preparados líquidos que evitan la irritación en la cavidad bucal, con el fin de hacerlos más agradables y para optimizar la mejor observancia por parte del paciente. En particular, las soluciones en agua potable que se pueden obtener disolviendo las composiciones farmacéuticas sólidas de sales de ibuprofeno, según la presente invención podrían representar, en muchos casos, en particular medios ventajosos de administración, en especial para los niños, ancianos y aquellos que por cualquier razón no pueden o no prefieren tragar formas galénicas sólidas de medicamentos.

Descripción de la invención Se ha descubierto sorprendentemente que la adición de una base fuerte farmacéuticamente aceptable, elimina totalmente la irritación de la cavidad bucal, cuando se disuelve y se traga la composición sólida que comprende una sal de ibuprofeno en forma de formulación líquida, especialmente cuando dicho fármaco se administra en altas dosis, tal como, por ejemplo, valor equivalente de ibuprofeno de 400 mg a 800 mg.

En particular, se ha descubierto que, con el fin de eliminar la irritación sensorial incómoda hacia la parte posterior de la boca y la garganta, la cantidad molar de una base fuerte a sal de ibuprofeno debe ser por defecto, es decir, la relación molar de un fuerte de base a la sal de ibuprofeno en una composición sólida puede variar de 0, 01:1 a 0, 8:1, preferentemente de 0, 5:1 a 0, 8:1, de modo que cuando dicha composición sólida se disuelve en un líquido adecuado para dilución, tal como, por ejemplo, una solución acuosa, particularmente agua potable, se obtiene un pH de la solución final comprendido en el intervalo de 9 a 9, 5. Este intervalo de pH es compatible con una administración oral farmacéutica líquida.

Este pH específico oscila entre 9, 0 y 9, 5 es fácil de conseguir utilizando muy pequeña cantidad de base fuerte mientras que es muy difícil de obtener utilizando una base débil. Para misma base débil, por ejemplo bicarbonato sódico, la forma intervalo de pH 9 a 9, 5 es imposible de conseguir, para otras bases débiles es posible obtener pero sólo con gran cantidad de base débil a ibuprofeno.

Por lo tanto un objeto de la... [Seguir leyendo]

1. Composición sólida, no efervescente, farmacéutica, que comprende una mezcla de una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de ibuprofeno y una base fuerte farmacéuticamente aceptable en una relación molar de 1:0, 01 a 1:0, 8, en la que dicha cantidad farmacéuticamente eficaz de sal de ibuprofeno es de 100 mg a 800 mg expresada como cantidad equivalente de ibuprofeno, siendo dicha composición tal que, cuando se disuelve en agua potable con un volumen de 25 ml a 100 ml, confiere un valor de pH comprendido entre 9, 0 y 9, 5 a la solución obtenida.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que una mezcla de una cantidad farmacéuticamente eficaz de la sal de ibuprofeno y la base fuerte farmacéuticamente aceptable se encuentra en una relación molar de 1:0, 5 a 1:0, 8.

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el valor de pH es 9, 2.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal de ibuprofeno se selecciona de entre sal de ibuprofeno de L-arginina, L-lisina, sodio y potasio.

5. Composición según la reivindicación 4, en la que la sal de ibuprofeno es L-arginina de ibuprofeno.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la base fuerte se selecciona de entre un carbonato de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino y un fosfato tribásico de metal.

7. Composición según la reivindicación 6, en la que el carbonato de metal alcalino es carbonato sódico.

8. Composición según la reivindicación 6, en la que el hidróxido de metal alcalino es el hidróxido sódico.

9. Composiciones según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que la composición está en forma de polvo contenido adecuadamente en bolsitas.

10. Composición según la reivindicación 9, en la que la bolsita contiene una sal de ibuprofeno en una cantidad equivalente a una dosis unitaria oral convencional de ibuprofeno.

11. Composición según la reivindicación 10, en la que la dosis unitaria oral convencional de ibuprofeno es igual a 400 mg, 600 mg u 800 mg. 35

12. Utilización de una composición según la reivindicación 1, para la preparación de una solución acuosa que presenta un valor de pH comprendido entre 9 y 9, 5, en la que dicha composición es soluble en agua potable que presenta un volumen de 25 ml a 100 ml.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que el agua potable presenta un volumen de 50 ml.

14. Formulación líquida no irritante que puede obtenerse disolviendo la composición según la reivindicación 1 en agua potable, que presenta un volumen de 25 ml a 100 ml.

15. Formulación líquida no irritante para su utilización en la evitación de la irritación sensorial a la cavidad bucal producida por una sal de ibuprofeno seleccionada de entre el grupo que consiste en sales de ibuprofeno de Larginina, L-lisina, sodio y potasio cuando se ingiere en una solución oral farmacéutica líquida no efervescente de la misma, siendo dicha formulación líquida no irritante obtenida: mezclando conjuntamente una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicha sal de ibuprofeno con una base fuerte farmacéuticamente aceptable 50 seleccionada de entre el grupo que consiste en carbonato sódico, carbonato potásico; hidróxido sódico, hidróxido potásico; fosfato tribásico de sodio y fosfato tribásico de potasio en una relación molar de 1:0, 01 a 1:0, 8, con respecto a la sal de ibuprofeno antes de disolver y disolver a continuación la mezcla resultante en agua potable.

16. Formulación líquida no irritante según la reivindicación 15 en la que el agua potable presenta un volumen de 25 55 mla100ml.

17. Formulación líquida no irritante para su utilización en la eliminación de la sensación de irritación desagradable de la cavidad bucal que sigue habitualmente a la ingestión de una sal de ibuprofeno como una solución líquida, obteniéndose dicha formulación líquida por disolución de una composición según la reivindicación 1 en agua potable 60 que presenta un volumen de 25 ml a100 ml.

18. Procedimiento de preparación de una composición oral sólida, no efervescente, farmacéutica, que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de ibuprofeno y una base fuerte farmacéuticamente aceptable para conferir un valor de pH comprendido entre 9 y 9, 5 a una solución en agua potable de dicha composición, que 65 presenta un volumen de 25 ml a 100 ml, comprendiendo dicho procedimiento:

(i) mezclar conjuntamente una cantidad farmacéuticamente aceptable de una sal de ibuprofeno y una base fuerte de manera que la relación molar de la sal de ibuprofeno a una base fuerte puede estar comprendida entre 1:0, 01 y 1:0, 8, en el que dicha cantidad farmacéuticamente aceptable de sal de ibuprofeno es de 100 mg a 800 mg expresada como cantidad equivalente de ibuprofeno;

(ii) preparar una composición oral sólida añadiendo excipientes farmacéuticamente aceptables; y (iii) llenar una bolsita con dicha composición oral sólida.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho procedimiento comprende una etapa (iv) adicional después de la etapa (iii) , y en el que dicha etapa (iv) adicional comprende insertar una o más de dichas bolsitas en un paquete.

20. Composición sólida no efervescente farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende una mezcla de una cantidad farmacéuticamente eficaz de sal de L-arginina de ibuprofeno, y carbonato sódico o hidróxido sódico en una relación molar de 1:0, 5 a 1:0, 8.