COMPUESTOS MACRÓLIDOS DOTADOS DE ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA.
Compuesto de fórmula: **Fórmula** en la que: R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo N,N-dialquilamino (C1-C3), un grupo N,N-dialquilamino (C1-C3)-N-óxido, un grupo N-alquil (C1-C3)-N-bencilamino, un grupo N-acil (C1-C4)-N-alquilamino (C1-C3), un grupo N-[N,N-dimetilaminoalquilamino (C1-C4)]acetil-N-alquilamino (C1-C3), o una cadena de fórmula: en la que: A es un átomo de hidrógeno, un fenilo o un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos que presenta entre uno y tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, X es O, S, SO, SO2 y NR6, y R6 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo C1-C3 o un grupo benciloxicarbonilo, Y es un grupo C6H4, un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos que presenta entre uno y tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o es O, S, SO, SO2 o NR6 en el que R6 presenta los significados proporcionados anteriormente, r es un número entero comprendido entre 1 y 3, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, n es un número entero comprendido entre 0 y 2, o R1 forma un enlace conjuntamente con R2, R2 es un átomo de hidrógeno o forma un enlace conjuntamente con R1, R3 es un grupo hidroxi, R4 es un átomo de hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición, sin embargo, de que R1 no sea un grupo dimetilamino en el caso de que R2 sea un átomo de hidrógeno
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/008448.
Solicitante: ZAMBON S.P.A..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIA LILLO DEL DUCA, 10 20091 BRESSO MI ITALIA.
Inventor/es: RIVA, CARLO, PELLACINI, FRANCO, MORIGGI, ERMANNO, NAPOLETANO, MAURO, MORAZZONI, GABRIELE, MEREU,Andrea, ORNAGHI,Fernando, LONGONI,Roberto, PACCHETTI,Luciano.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 29 de Julio de 2003.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07H17/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 17/00 Compuestos que contienen radicales heterocíclicos unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.
Clasificación PCT:
- A61K31/7048 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el oxígeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. Leucoglucosano, hesperidina, eritromicina, nistatina.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07H17/08 C07H 17/00 […] › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.
Clasificación antigua:
- A61K31/7048 A61K 31/00 […] › teniendo el oxígeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. Leucoglucosano, hesperidina, eritromicina, nistatina.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07H17/08 C07H 17/00 […] › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2364647_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a compuestos macrólidos dotados de actividad antiinflamatoria, y más particularmente se refiere a derivados macrólidos que no presentan cladinosa en la posición 3, que presentan actividad antiinflamatoria, a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y a composiciones farmacéuticas que los contienen a modo de ingrediente activo.
Es conocido que muchos antibióticos, en particular la clase de los macrólidos basados en la eritromicina que presentan 14 átomos anulares, presentan propiedades antiinflamatorias además de su actividad antibacteriana [Clin. Immunother. 6:454-464, (1996)].
La eritromicina es un macrólido natural (The Merck Index, 13a edición, nº 3714, página 654) que ha sido ampliamente utilizado clínicamente en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram-positivas, varias bacterias Gram-negativas y micoplasmas.
Recientemente el interés de la comunidad científica se ha desplazado hacia las propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de la eritromicina y de los derivados de la misma [Journal of Antimicrobial Chemotherapy 41 (supl. B):37-46, (1998)].
Esta actividad se encuentra bien documentada tanto en estudios clínicos como en experimentos in vivo e in vitro.
Por ejemplo, se ha encontrado que los macrólidos resultan efectivos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la panbronquiolitis [Thorax 52:915-918, (1997)], el asma bronquial [Chest 99:670-673, (1991)] y la fibrosis quística [The Lancet 351:420, (1998)], tanto en modelos animales de inflamación, por ejemplo la peritonitis inducida por zimosano en ratones [Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 30:339-348, (1992)] y la acumulación inducida por endotoxinas de neutrófilos en la tráquea de la rata [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:1641-1643, (1994)], y en estudios in vitro en células del sistema inmunológico tales como neutrófilos [The Journal of Immunology, 159:3395-4005, (1997)] y linfocitos T [Life Sciences 51:PL 231-236, (1992)]
o sobre la modulación de citoquinas tales como la interleuquina-8 (IL-8) [Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156:266-271, (1997)] o la interleuquina-5 (IL-5) [solicitudes de patente EP 0 775 489 y EP 0 771 564, a nombre de Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.].
La administración de compuestos macrólidos en individuos asmático se acompaña de una reducción de la hipersecreción e hipersensibilidad bronquiales (Inflammation 20 nº 6), 1996) como consecuencia de su interacción con los neutrófilos; se cree que esta interacción impide que muchos lípidos bioactivos, implicados en la patogénesis del asma bronquial, expresen su actividad proinflamatoria desestabilizadora de las membranas.
La eficacia terapéutica particular de los compuestos macrólidos en enfermedades en las que se ha encontrado que los fármacos antiinflamatorios convencionales, por ejemplo los corticoesteroides, resultan ineficaces [Thorax 52:915918, (1997), citado anteriormente] justifica el gran interés en esta nueva clase potencial de antiinflamatorios.
Sin embargo, el hecho de que los compuestos macrólidos convencionales presenten una fuerte actividad antibacteriana no permite su utilización más amplia en el tratamiento crónico de procesos inflamatorios no causados por microorganismos patogénicos, debido a que ello podría dar lugar al rápido desarrollo de cepas resistentes.
Por lo tanto, resultaría deseable disponer de nuevas sustancias de estructura macrólida que mostrasen actividad antiinflamatoria y que simultáneamente se encontrasen libres de propiedades antibióticas.
Para una mayor claridad, se proporciona la fórmula de la eritromicina, en la que se indica la numeración adoptada en la presente solicitud de patente.
**(Ver fórmula)**
Se describen en la literatura muchas clases de compuestos de eritromicina dotados de actividad antibacteriana y caracterizados por una mayor estabilidad frente a los ácidos y, de esta manera, que presentan mejores propiedades farmacocinéticas.
La solicitud de patente WO 96/18633 a nombre de Zambon Group da a conocer compuestos de 9-[O(aminoalquil)oxima]-eritromicina A dotados de actividad antibiótica contra los microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos.
Los cetólidos, derivados de la eritromicina, modificados en la posición 3' y 6-O-sustituidos, utilizados en el tratamiento de las infecciones bacterianas se dan a conocer en la solicitud de patente WO 99/16779 a nombre de Abbott Laboratories.
Los compuestos de 9-oximino-eritromicina esterificados en la posición 3 y 3'-modificados, que resultan útiles como agentes antibacterianos y antiulcerativos, se dan a conocer en la solicitud de patente JP nº 2001/181294 (Hokuriku Pharmaceutical Co.).
Entre los compuestos macrólidos descritos en la literatura, pocos son derivados 3'-desdimetilamino-9-oximino.
La solicitud de patente EP 0 254 534 (Robinson, William S.) reivindica una clase muy amplia de compuestos macrólidos, entre los que se da a conocer la 9-O-metiloxima del eritronólido A y los derivados 9-oximino de la eritromicina A, incluyendo la 9-O-metiloxima de la 3'-desdimetilamino-3',4'-dehidroeritromicina A.
La solicitud de patente anteriormente mencionada reivindica compuestos que presentan actividad antivírica.
La 9-oxima de 3'-desdimetilamino-3',4'-dehidroeritromicina A y la 9-oxima de eritrónido A se da a conocer en la patente US nº 3.928.387 (Hoffmann-La Roche Inc.) como intermediarios que resultan útiles para preparar el antibiótico 1745A/X.
Se describen en la literatura varias clases de compuestos de eritromicina dotados de actividad antiinflamatoria.
Por ejemplo, los compuestos de eritromicina modificados en las posiciones 3, 9, 11 y 12 se reivindican, por ejemplo, en las solicitudes de patente europea anteriormente mencionadas a nombre de Taisho, como potentes inhibidores de la síntesis de IL-5.
La utilización de eritromicina como antiinflamatorio que actúa mediante la reducción de la liberación de la interleuquina 1 mediante la inhibición de la glucoproteína de mamífero mdr-P se reivindica en la solicitud de patente WO 92/16226 a nombre de Smith-Kline Beecham Corporation.
Los compuestos 3'-desdimetilamino-9-oximino de macrólido dotados de actividad antiinflamatoria y que no presentan actividad antibiótica se dan a conocer en la solicitud de patente WO 00/42055 a nombre de Zambon Group.
Una contribución eficaz para la actividad antiinflamatoria ejercida por los compuestos macrólidos se relaciona con los cambios realizados por ellos en varias funciones metabólicas de los neutrófilos.
En particular, en varios estudios se ha demostrado que los compuestos macrólidos intervienen en la exocitosis [Journal of Antimicrobial Chemotherapy 38:81, 1996] y en la producción de sustancias oxidantes por parte de los leucocitos polimorfonucleares (PMNL) (Journal of Antimicrobial Chemotherapy 24:561, 1989].
El papel del elemento estructural clave en la modulación de las actividad metabólicas-funcionales anteriormente mencionadas de los neutrófilos se ha atribuido a la presencia de L-cladinosa en la posición 3 del anillos de los compuestos macrólidos [The Journal of Immunology 159:3395-4005, 1997, anteriormente citado].
La acción del sacárido, según el artículo mencionado anteriormente, podría estar relacionada con la importancia que presenta este azúcar en la incorporación celular de los compuestos macrólidos, o con su interacción con una diana celular implicada en ambas actividades metabólicas de los neutrófilos.
A modo de confirmación de lo expuesto anteriormente, este azúcar neutro, la L-cladinosa, con independencia de su inclusión en la estructura de macrólido global, se ha descrito que está dotado de una actividad antiinflamatoria pronunciada.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen cladinosa o L-cladinosa como producto medicinal para el tratamiento de las afecciones inflamatorias se describen en la patente FR 2.735.694 a nombre de Roussel Uclaf.
Ahora los presentes inventores han encontrado, inesperadamente, que mediante la eliminación de la cladinosa en la posición 3 de los derivados de macrólido, se obtienen compuestos dotados de actividad inflamatoria y sustancialmente libres de propiedades antibióticas.
45
55
Por lo tanto, es un... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula:
**(Ver fórmula)**
5 en la que: R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
10 R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo N,N-dialquilamino (C1-C3), un grupo N,N-dialquilamino (C1-C3)-N-óxido, un grupo N-alquil (C1-C3)-N-bencilamino, un grupo N-acil (C1-C4)-N-alquilamino (C1-C3), un grupo N-[N,N-dimetilaminoalquilamino (C1-C4)]acetil-N-alquilamino (C1-C3), o una cadena de fórmula:
**(Ver fórmula)**
en la que:
20 A es un átomo de hidrógeno, un fenilo o un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos que presenta entre uno y tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
X es O, S, SO, SO2 y NR6, y R6 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, un grupo 25 alcoxicarbonilo C1-C3 o un grupo benciloxicarbonilo,
Y es un grupo C6H4, un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos que presenta entre uno y tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o es O, S, SO, SO2 o NR6 en el que R6 presenta los significados proporcionados anteriormente,
30 r es un número entero comprendido entre 1 y 3,
m es un número entero comprendido entre 1 y 6, n es un número entero comprendido entre 0 y 2,
o R1 forma un enlace conjuntamente con R2,
R2 es un átomo de hidrógeno o forma un enlace conjuntamente con R1, 40 R3 es un grupo hidroxi,
R4 es un átomo de hidrógeno,
45 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición, sin embargo, de que R1 no sea un grupo dimetilamino en el caso de que R2 sea un átomo de hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo N-alquil (C1-C3)-N
metilamino, un grupo N-alquil (C1-C3)-N-metilamino-N-óxido, un grupo N-bencil-N-metilamino, un grupo N-acil (C150 C4)-N-metilamino, un grupo N-[N,N-dimetilamino-alquilamino (C1-C4)acetil-N-metilamino o una cadena de fórmula:
**(Ver fórmula)**
45
55
en la que:
A es un átomo de hidrógeno, un fenilo o un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos que presenta entre uno y tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, X es O o NR6, y R6 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, Y, en el caso de que n sea 0, es un grupo C6H4 o un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos que presenta entre
uno y tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o, en el caso de que n no sea 0, es O o NR6, y R6 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, r es un número entero entre 1 y 3, m es el número entero 1 ó 2, n es un número entero comprendido entre 0 y 2,
o R1 forma un enlace conjuntamente con R2.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo N,N-dimetilamino-N-óxido, un grupo N-bencil-N-metilamino, un grupo N-acetil-N-metilamino, un grupo N-[N,N-dimetilamino-alquilamino (C1C2)]acetil-N-metilamino o una cadena de fórmula:
**(Ver fórmula)**
en la que:
A es un átomo de hidrógeno, un fenilo o un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos seleccionado de entre pirrol, tiofeno, furano, imidazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, triazol y tiadiazol, X es O o NR6, y R6 es un átomo de hidrógeno, Y es, en el caso de que n sea 0, un grupo C6H4 o un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos seleccionado de
entre pirrol, tiofeno, furano, imidazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, triazol y tiadiazol, o, en el caso de que n sea 1, NR6 y R6 son un átomo de hidrógeno, r es un número entero comprendido entre 1 y 3, m es el número entero 1 ó 2, n es el número entero 0 ó 1,
o R1 forma un enlace conjuntamente con R2.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo N,N-dimetilamino-N-óxido, un grupo N-bencil-N-metilamino, un grupo N-acetil-N-metilamino, un grupo N-[N,N-dimetilaminoetilamino]acetil-Nmetilamino o una cadena de fórmula:
**(Ver fórmula)**
en la que:
A es un átomo de hidrógeno, un fenilo o un anillo heteroarilo seleccionado de entre tiofeno, furano, tiazol, piridina y triazol,
X es NR6 y R6 es un átomo de hidrógeno,
Y es, en el caso de que n sea 0, un grupo C6H4 o un anillo heteroarilo seleccionado de entre tiofeno, furano, tiazol, piridina y triazol, 5 o, en el caso de que n sea 1, NR6 y R6 son un átomo de hidrógeno,
o R1 forma un enlace conjuntamente con R2.
5. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo L-cladinosa en posición 3 se elimina de los compuestos de eritromicina A de fórmula:
**(Ver fórmula)**
15 en la que R, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definen en la reivindicación 1, mediante una reacción de hidrólisis.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la eliminación de la cladinosa se lleva a cabo mediante una reacción de hidrólisis ácida catalizada en presencia de un ácido mineral y un solvente orgánico prótico.
7. Compuesto de fórmula:
**(Ver fórmula)**
en la que:
R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo N,N-dialquilamino (C1-C3), un grupo N,N-dialquilamino (C1-C3)-N-óxido, un grupo N-alquil (C1-C3)-N-bencilamino, un grupo N-acil (C1-C4)-N-alquilamino (C1-C3), un grupo N-[N,N-dimetilamino30 alquilamino (C1-C4)]acetil-N-alquilamino (C1-C3),
o una cadena de fórmula:
**(Ver fórmula)**
35 en la que: 40 A es un átomo de hidrógeno, un fenilo o un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos que presenta entre uno y tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre,X es O, S, SO, SO2 y NR6, y R6 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo C1-C3 o un grupo benciloxicarbonilo, Y es un grupo C6H4, un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos que presenta entre uno y tres heteroátomos 5 seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o es O, S, SO, SO2 o NR6, en el que R6 presenta los significados proporcionados anteriormente, r es un número entero comprendido entre 1 y 3, 10 m es un número entero comprendido entre 1 y 6, n es un número entero comprendido entre 0 y 2,
o R1 forma un enlace conjuntamente con R2, 15 R2 es un átomo de hidrógeno o forma un enlace conjuntamente con R1, R3 es un grupo hidroxi, 20 R4 es un átomo de hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición, sin embargo, de que R1 no sea un grupo N,N-dimetilamino, o un grupo N,N-dimetilamino-N-óxido 25 en el que R es un átomo de hidrógeno.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R es un átomo de hidrógeno y R1 forma un enlace conjuntamente con R2.
9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R es un átomo de hidrógeno y R1 es un grupo N-bencil-Nmetilamino.
10. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R es un átomo de hidrógeno y R1 es un grupo N-acetil-N
metilamino. 35
11. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R es un átomo de hidrógeno y R1 es un grupo N-[N,Ndimetilaminoetilamino]acetil-N-metilamino.
12.Compuesto según la reivindicación 7, en el que R es un átomo de hidrógeno y R1 es un grupo N-metil-N-3-[(240 tiazolilmetil)amino]propilamino.
13. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R es un átomo de hidrógeno y R1 es un grupo N-2-[2-[(2tiazolilmetil)amino]etilamino]etil-N-metilamino.
45 14. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R es un átomo de hidrógeno y R1 es un grupo N-2-[2(bencilamino)etilamino]etil-N-metilamino.
15. Compuesto según la reivindicación 7, que es de(N-metil)-9-dihidroeritromicina A. 50 16. Compuesto según la reivindicación 7, que es de(N-metil)-descladinosil-9-dihidro-eritromicina A.
17. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula:
**(Ver fórmula)**
en la que: R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo N,N-dialquilamino (C1-C3), un grupo N,N-dialquilamino (C1-C3)-N-óxido, un grupo N-alquil (C1-C3)-N-bencilamino, un grupo N-acil (C1-C4)-N-alquilamino (C1-C3), un grupo N-[N,N-dimetilaminoalquilamino (C1-C4)]acetil-N-alquilamino (C1-C3),
o una cadena de fórmula:
**(Ver fórmula)**
10 en la que: A es un átomo de hidrógeno, un fenilo o un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos que presenta entre uno y tres 15 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, X es O, S, SO, SO2 y NR6, y R6 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo C1-C3 o un grupo benciloxicarbonilo, 20 Y es un grupo C6H4, un anillo heteroarilo de cinco o seis elementos que presenta entre uno y tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o es O, S, SO, SO2 o NR6 en el que R6 presenta los significados proporcionados anteriormente, r es un número entero comprendido entre 1 y 3, 25 m es un número entero comprendido entre 1 y 6, n es un número entero comprendido entre 0 y 2, 30 o R1 forma un enlace conjuntamente con R2, R2 es un átomo de hidrógeno o forma un enlace conjuntamente con R1, R3 es un grupo hidroxi, 35 R4 es un átomo de hidrógeno,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, 40 conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17 para la utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
45 19. Composición farmacéutica según la reivindicación 17 para la utilización en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
20. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se muestra en la reivindicación 1, en la que R1 es un grupo dimetilamino, R2 es H, y R, R3 y R4 presentan los significados indicados en la reivindicación 1, y las sales
50 farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento como fármaco antiinflamatorio.
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