CROMENONAINDOLES.

Compuestos de fórmula I

Cromenonaindoles.

La invención se refiere a derivados de cromenonindol de fórmula I

en los que

así como sus solvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico, estando comprendidas sus mezclas en cualquier proporción.

La invención se basa en el objetivo de encontrar nuevos compuestos que presenten una elevada biodisponibilidad y sean capaces de elevar claramente los niveles de serotonina en el cerebro.

Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I y sus sólvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico poseen propiedades farmacológicas valiosas. Los compuestos de fórmula I presentan efectos particulares en el sistema nervioso central, sobre todo efectos agonistas y/o antagonistas de 5 HT_X e inhibidores de la reabsorción de 5HT, entendiéndose por HT_x HT_1A, HT_1D, HT_2A y/o HT_2c.

En el documento DE 197 30 989 se describen compuestos con estructura similar. Ahora se ha demostrado que un grupo de determinados crome nonindoles, en concreto aquellos en los que R² representa los restos NR₂, NRCOR, NRCOOR, NRCONR₂, NO₂, NRSO₂R₂, NRCSR o NRCSNR₂, presentan una biodisponibilidad claramente mayor y/o consiguen unos niveles de serotonina en el cerebro claramente mayores en comparación con otros cromenonindoles (ver Figs. 1, 2 y 3). Por tanto, los compuestos según la invención deben considerarse como una invención de selección en relación con la solicitud mencionada.

Puesto que los compuestos inhiben la reabsorción de la serotonina, son especialmente apropiados como antipsicóticos, neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos y/o antihipertónicos. Los compuestos presentan propiedades agonistas y antagonistas de la serotonina. Inhiben la unión de ligandos tritiados de serotonina en los receptores del hipocampo (Cossery y col., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) y la reabsorción sinaptosómica de serotonina (Sherman y col., Life Sei. 23 (1978), 1863-1870). Además, aparecen modificaciones de la acumulación de DOPA en el cuerpo estriado (Striatum) y de la acumulación de 5-HT en diferentes regiones cerebrales (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). El efecto antagonista de 5-HT_1A se demuestra in vitro p. ej. mediante la inhibición de la compensación causada por 8-OH-DPAT de la contracción inducida eléctricamente del íleon del conejillo de indias (Fozard y Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P). Ex-vivo se emplea como prueba del efecto antagonista de 5-HT_1A la inhibición de la acumulación de 5-HTP reducida por 8-OH-DPAT (Seyfried y col., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41) y la antagonización del efecto inducido por 8-OH-DPAT en el ensayo de vocalización de ultrasonidos (DeVry, Psych-pharmacol. 121 (1995), 1-26). Como prueba ex-vivo de la inhibición de la reabsorción de la serotonina se puede recurrir a la inhibición de la absorción sinaptosómica (Wong y col., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) y al antagonismo de la p-cloroanfetamina (Fuller y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119). Además, se producen efectos analgésicos y reductores de la presión sanguínea.

Por eso, los compuestos son apropiados para el tratamiento de la esquizofrenia, déficit cognitivos, miedo, depresiones, náuseas, discinesias tardías, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria asociados a la edad, psicosis, y para influir positivamente en los trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) y en los trastornos alimentarios (p. ej., la bulimia). Presentan efectos en el sistema nervioso central, sobre todo efectos adicionales agonistas de 5-HT_1A e inhibidores de la reabsorción de 5-HT. También son apropiados para la prevención y el tratamiento de las consecuencias de infartos cerebrales (apoplexia cerebri) como apoplejías e isquemias cerebrales, así como para el tratamiento de los efectos secundarios motores extrapiramidales de los neurolépticos, así como de la enfermedad de Parkinson.

Por eso, los compuestos de fórmula I son apropiados tanto en medicina veterinaria como humana para el tratamiento de alteraciones del funcionamiento del sistema nervioso central, así como para inflamaciones. También se pueden emplear para la prevención y el tratamiento de las consecuencias de infartos cerebrales (apoplexia cerebri) como apoplejías e isquemias cerebrales, así como para el tratamiento de los efectos secundarios motores extrapiramidales de los neurolépticos, así como de la enfermedad de Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer, así como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. También son apropiados como agentes terapéuticos para el tratamiento de traumatismos cerebrales y medulares. Sin embargo, también son apropiados como principios activos farmacéuticos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influir positivamente en trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos del sueño, discinesias tardías, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria asociados a la edad, trastornos alimentarios como bulimia y/o trastornos de la función sexual.

Preferiblemente son objeto de la invención los compuestos de fórmula I, en los que el resto R¹ representa CN o Hal, siendo preferible CN y R, R², R³, A y B tienen los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

También se prefieren los compuestos de fórmula I en los que el resto R³ representa H, teniendo R, R¹, R², A y B los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

También se prefieren los compuestos de fórmula I en los que el resto R² representa NRCOR o NRCOOR, en los que R puede ser H, B, Het o Ar independientemente entre sí y R¹, R³, A y B tienen los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

También son preferibles aquellos compuestos de fórmula I en los que A representa (CH₂)_m, siendo m = 2, 3, 4, 5 o 6, con especial preferencia 4 y R, R¹, R², R³ y B tienen los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

En especial se prefieren los compuestos de fórmula I en los que R¹ representa CN o Hal, siendo preferible CN y R³ representa H, teniendo R, R², A y B los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

Son particularmente preferibles aquellos compuestos de fórmula I en los que R¹ representa CN, R³ representa H y A representa (CH₂)_m, siendo m = 4 y R, R²y B tienen los significados indicados anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I.

En formas de realización especialmente preferibles el resto indol en posición 5, también en posición 6 o 7, está sustituido por R¹.

En una forma de realización muy particularmente preferible de la presente invención los compuestos de fórmula I se seleccionan entre las siguientes fórmulas parciales de I a hasta I e.

 

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Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula I

en los que

R¹ representa H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO₂B, CF₃, NO₂, NR₂, NRCOR, NRCOOR, NRCONR₂, R² representa NR₂, NRCOR, NRCOOR, NRCONR₂, NO₂, NRSO₂R₂, NRCSR, NRCSNR₂, R³ representa H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO₂B, CF₃, NO₂, NR₂, NRCOR, NRCOOR, NRCONR₂, R representa H, B, Het, Ar independientemente entre sí, Het representa un resto heterocíclico mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático, no sustituido o mono- o polisustituido, pudiendo ser los heteroátomos S, N u O y aparecer entre una y tres veces, con sustituyentes NO₂-, F-, Cl-, Br-, J-, HO-, H₂N-, R³HN-, (R³)₂N-, alquil-, alquil-O-, CF₃-O-, alquil-CO-, aril-, aril-O-, aril-CO-, aril-CONH-, arilSO₂-, arilSO₂-HN-, siendo los sustituyentes independientes entre sí y pudiendo aparecer de 0 a 5 veces, Ar representa un resto hidrocarburo aromático mono-, bi- o tricíclico, no sustituido, o mono- o polisustituido, siendo sustituyentes apropiados NO₂-, F-, Cl-, Br-, J-, HO-, H₂N, R³HN-, (R³)₂N-, alquil-, alquil-O-, CF₃-O-, alquil-CO-, aril-, aril-O-, aril-CO-, aril-CONH-, arilSO₂-, arilSO₂-HN-, y pudiendo aparecer los sustituyentes de 0 a 5 veces independientemente entre sí, A representa una cadena de carbono con 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de C, de cadena lineal o ramificada, mono- o poliinsaturada, B representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, así como sus solvatos, estereo-isómeros y sales de uso farmacéutico y sus mezclas en cualquier proporción.

2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados por que el resto R¹ representa CN o Hal, preferiblemente CN.

3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y/o 2, caracterizados por que el resto R³ representa H.

4. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizados por que el resto R² representa NRCOR o NRCOOR.

5. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizados por que A representa (CH₂)_m, siendo m = 2, 3, 4, 5 o 6, preferiblemente 4.

6. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizados por que el resto R¹ representa CN o Hal, siendo preferiblemente CN y R³ representa H.

7. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizados porque R¹ representa CN, R³ representa H y A representa (CH₂)_m, siendo m = 4.

8. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizados por que el resto R¹ de la posición 5 representa el resto indol.

9. Compuestos de fórmula I seleccionados del grupo compuesto por

N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-metilamida,

(6-{4-[4-{5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-carbamato de etilo,

N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-carbamato de metilo,

N-(6-{4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-piperazin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-2,2-dimetil-propionamida,

3-{4-[4-(3-amino-2-oxo-2H-cromen-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-1H-indol-5-carbonitrilo,

así como sus profármacos, derivados, solvatos, estereoisómeros y sales de uso farmacéutico.

10. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado por que un compuesto de fórmula II

en el que R² y R³ tienen el significado indicado en la reivindicación 1, reacciona con un compuesto de fórmula III

en el que R¹ y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y L representa Cl, Br, I, OH o un grupo OH esterificado reactivo u otro grupo saliente ligeramente nucleófilo que se pueda sustituir.

11. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado por que en una reacción análoga a la de Michael un compuesto de fórmula IV

en el que R³ tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y R⁴ representa un grupo protector de amina o H, reacciona con nitro-acetato de etilo y cloruro de dietilamonio y a continuación se reduce el grupo nitro dando el compuesto de fórmula V

y el compuesto de fórmula V reacciona con un compuesto correspondiente de fórmula III.

12. Compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 7 como medicamento.

13. Medicamento que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9, dado el caso junto a uno o varios excipientes, coadyuvantes y/o agentes diluyentes.

14. Medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque contiene al menos otro principio activo farmacéutico.

15. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 13 o 14, caracterizado por que se incorpora por vías no químicas un compuesto de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9 y dado el caso otro principio activo farmacéutico en uno o varios excipientes y/o agentes diluyentes inertes.

16. Uso de los compuestos de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o terapia de enfermedades seleccionadas entre el grupo que comprende depresión, infarto cerebral, isquemias cerebrales, efectos secundarios motores extrapiramidales de los neurolépticos, así como de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, traumatismos cerebrales y medulares, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos del sueño, discinesia tardía, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria asociados a la edad, trastornos alimentarios como bulimia y/o trastornos de la función sexual.

17. Conjunto de medicamentos compuesto de envases separados de

a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 9 y
b) una cantidad eficaz de otro principio activo farmacéutico.

 

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