COMPUESTOS TRICICLICOS BASADOS EN 1,6-DIHIDRO-1,3,5,6-TETRAAZA-AS-INDACENO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN LOS MISMOS COMO INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE ENCIMA IKK.
Un compuesto de fórmula (I),
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/017950.
C07D471/14QUIMICA; METALURGIA. › C07QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
A61K31/437NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
A61P11/06A61 […] › A61PACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
A61P17/06A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para el tratamiento de la psoriasis.
A61P19/02A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
Compuestos tricíclicos basados en 1,6-dihidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indaceno y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos como inhibidores de la actividad de encima IKK.
Campo de la invención
En el presente documento se divulgan compuestos tricíclicos basados en 1,6-dihidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indaceno, métodos de uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes y cáncer y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.
Antecedentes de la invención
El factor de necrosis tumoral (TNF-a) es una potente citocina que tiene propiedades pro-inflamatorias que se liberan y por muchos tipos de células cuando se estimulan. Los estudios han demostrado una relación entre niveles elevados de TNF-a y una diversidad de enfermedades tales como choque séptico, hematopoyesis, tumores y trastornos inflamatorios del sistema nervioso central, incluyendo encefalitis por VIH, malaria cerebral y meningitis. Adicionalmente, determinadas enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jacob supuestamente también están asociadas con niveles aumentados de TNF-a. Véase, por ejemplo, Arvin y col, "The Role of Inflammation and Cytokines in Brain Injury", Neuroscience and Biobehavioral Reviews Vol. 20, Nº 3 (1996), en págs. 445-452. Más recientemente agentes que inhiben la acción de TNF-a han demostrado utilidad clínica en una diversidad de enfermedades tales como artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal. Véase, por ejemplo, Keating, y col. "Infliximab: An Updated Review of its use in Crohn's Disease and Rheumatoid Arthritis" BioDrugs Vol 16, (2002) págs. 111-148, y Hanns-Martin, y col. "Perspectives for TNF-alpha-targeting Therapies". Arthritis Res. Vol 4. Suplem. 3 (2002) págs. S 17-24.
Por consiguiente, se han investigado y desarrollado diversas clases de fármacos que inhiben la producción de TNF-a tanto a nivel transcripcional como traduccional, por ejemplo, corticoesteroides, rolipram (un inhibidor de fosfodiesterasa IV que suprime la síntesis del ARNm de TNF-a), calfostina, y fármacos antiinflamatorios supresores de citocina de tipo imidazol (inhibidores de CSAID o P-38). Estos fármacos son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades. Véase Dinarello, ``Role of Pro- and Anti-Inflamatory Cytokines During Inflammation: Experimental and Clinical Findings, Review, Vol, 0393-974X (1997), en págs. 91-103.
Recientemente, se ha prestado atención al papel del factor Nuclear ?B (NF-?B) en la ruta de activación que conduce a la producción de TNF-a y otras citocinas inflamatorias y productos génicos. Además del TNF-a, el NF-?B está implicado en la regulación una diversidad de genes implicados en la función inmune e inflamación. Estos incluyen las citocinas IL-1, IL-2, IL-6, IL-2Ra y GM-GSF, las quimiocinas IL-8, MPC-1 (CCR2), y RANTES, las moléculas de adhesión, molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) y E-selectina, las proteasas metaloproteinasa de la matriz 1 (MMP-1), MMP-9 y MMP-13 y las enzimas pro-inflamatorias ciclooxigenasa-2 (COX-2), iNOS y cPLA2. Por lo tanto, la inhibición de NF-?B y/o su ruta de activación proporciona un medio para tratar diversas enfermedades que incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, oncogénesis y así sucesivamente por una diversidad de modos de acción (es decir, reducción de citocinas, reducción de quimiocinas, reducción de la expresión moléculas de adhesión, expresión disminuida de determinadas proteasas implicadas en procesos de enfermedades inflamatorias e inmunes y producción disminuida de enzimas que producen mediadores pro-inflamatorios) que se han implicado en una diversidad avances de la enfermedad. Véase, por ejemplo, Baldwin, "The NF-?B and I?B Proteins: New Discoveries and Insights", Annual Rev. Immunol., Vol. 14 (1996), en págs. 649-81; véase también Christman y col., "Impact of Basic Research on Tomorrow's Medicine, The Role of Nuclear Fact o -?B in Pulmonary Diseases, "Chest, Vol. 117 (2000), en págs. 1482-87, y Roshak, y col., "Small-molecule Inhibitors of NF-?B for the Treatment of Inflammatory Joint Disease". Current Opinion in Pharmacol, Vol. 2 (2002) págs. 316-321.
Atención adicional se ha centrado en la inhibición de NF-?B y/o su ruta de activación para proporcionar un medio para tratar el cáncer. Los genes que medían la tumorigénesis o la metástasis tumoral se regulan por NF-?B. Además se sabe que NF-?B se activa por promotores carcinógenos y tumorales. Véase por ejemplo, Karin y col; "NF-?B in Cancer: From Innocent Bystander to Major Culprit, "Nature Rev. Cancer., Vol. 2 (2002) en págs. 301-310; véase también Bharti y col.; "Nuclearfactorkappa B and cancer: its role in prevention and therapy" in Biochem. Pharmocol. en págs. 883-888.
I?B es una proteína citoplásmica que controla la actividad del NF-?B conservando NF-?B en el citoplasma. I?B se fosforila mediante la I?B quinasa (IKK), que tiene dos isoformas, IKK-a ("IKK-1") e IKK-ß ("KK-2"). Cuando IKK fosforila I?B, NF-?B se libera rápidamente del citoplasma dentro de la célula. Después liberarse dentro de la célula, NF-?B se transloca al núcleo donde se une a los promotores de muchos genes y regula positivamente la transcripción de genes pro-inflamatorios. Por tanto, inhibidores de IKK-1 y/o IKK-2 impedirían la translocación de NF-?B al núcleo e impedirían la transcripción de los productos génicos pro-inflamatorios descritos anteriormente. Por ejemplo, véase Burke, y col "BMS 345541 is a Highly Selective Inhibitor of I?B Kinase that Binds at an Allosteric Site of the Enzyme and Blocks NF-?B dependent. Transcription in Mice". J. Biol. Chem. Vol. 278, (2003) págs. 1450-1456.
Los efectos terapéuticos de los glucocorticoides están mediados en parte por su capacidad para inhibir la actividad de NF-?B por dos mecanismos, es decir, regulando positivamente niveles de proteína I?B e inhibiendo subunidades de NF-?B. Se ha postulado que los efectos secundarios nocivos de los glucocorticoides (tales como osteoporosis, hiperglucemia, redistribución de grasas, etc) son el resultado de la interacción de glucocorticoides con el receptor de glucocorticoides (GR) o el elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE). Por ejemplo, véase Schacke, y col. "Mechanisms Involved in the Side Effects of Glucocorticoids" Pharmacol, and Therapeutics Vol 96 (2002) págs. 23-43. Por tanto los inhibidores de IKK-1 y/o IKK-2 deben proporcionar la mayoría del beneficio terapéutico de los glucocorticoides con un perfil de efectos secundarios extremadamente mejorado.
El documento WO2004/106293 divulga diversos compuestos tricíclicos basados en pirazolopurina para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes.
Como puede apreciarse, los expertos en el campo farmacéutico continúan investigando para desarrollar nuevos compuestos y composiciones que tengan efectividad, biodisponibilidad y solubilidad aumentada, que tengan menos efectos secundarios y/o proporcionar al facultativo y al paciente una alternativa de opciones de tratamiento. Particularmente en el área de la respuesta inmune, los individuos responden de modo diferente dependiendo del tipo de tratamiento y del agente químico usado. Los mecanismos de acción continúan en estudio para ayudar al entendimiento de la respuesta inmune y al desarrollo de compuestos eficaces para el tratamiento de enfermedades relacionadas inflamatorias e inmunes.
Sumario de la invención
Por consiguiente, en el presente documentos se presentan inhibidores novedosos de la actividad de la enzima IKK, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, en el presente documento se desvelan un procedimiento novedoso e intermedios para la preparación de los sistemas heterocíclicos descritos dentro del presente documento.
En el presente documento se desvela un compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento para tratar trastornos seleccionados entre artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis y cáncer, que comprende administrar a un huésped que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I),
y sales del mismo en la que
R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3;
R2 se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo y perfluoroalquilo;
R5 se selecciona entre
(a)hidrógeno y halo,(b)alquilo, alquenilo, alquinilo y haloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b;(c)-OR11, -SR11 y -NR3R4;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre
(a)hidrógeno,(b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b;(c)-OR11, -NR12R13, -N(R12)C(O)R14, -N(R12)C(O)OR14, -N(R12)SO2R14, -N(R12)C(O)NR12aR13, -N(R12)SO2NR12aR13, -C(O)NR12R13, -SO2R14 o -SO2NR12R13;(d)R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b; Z2b y Z3b;
R6 es
(a)alquilo, alquenilo, alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z1f; cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o(b)-SR7a, -SO2 R10, -SO2NR8bR9b, C(O)R7a, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a;
R7 es
(a)hidrógeno, halo o ciano, o(b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1c, Z2c y Z3c;
R7a es independientemente
(a)hidrógeno, o(b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo; heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1c, Z2c y Z3c;
R8 es
(c)hidrógeno,(d)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o(c)-SO2 R10, -SO2NR8bR9b, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a;
R8a, R8b, R9a y R9b son independientemente.
(a)hidrógeno,(b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d;(c)R8a y R9a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; o(d)R8b y R9b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b;
R10, cada vez que está presente, es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d Z2d y Z3d;
R11, R12, R12a y R13 son independientemente
(a)hidrógeno, o(b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1e, Z2e y Z3e;
R14 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1e, Z2e y Z3e;
Z1a-1e, Z2a-2e, y Z3a-3c son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre -W1-V1; -W2-V2; -W3-V3; -W4-V4; -W5-V5;
donde W1-5 son independientemente
(1)un enlace(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más V1-5; o
donde V1-5 son independientemente
(1)H(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(28) de V1-5;(3)-U1-O-Y5,(4)-U1-S-Y5,(5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5 en los que t es 1 ó 2,(6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5,(7)-U1-halo,(8)-U1-ciano,(9)-U1-nitro,(10)-U1-NY2Y3,(11)-U1-(Y4)-C(O)-Y1,(12)-U1-N(Y4)-C(S)-Y1,(13)-U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3,(14)-U1-N(Y4)-C(O)-C(O)-NY2Y3,(15)-U1-N(Y4)-C(O)-C(O)-OY5,(16)-U1-N(Y4)-C(S)-NY2Y3,(17)-U1-N(Y4)-C(O)O-Y5,(18)-U1-N(Y4)-S(O)2-Y1,(19)-U1-N(Y4)-S(O)2-NY2Y3,(20)-U1-C(O)-NY2Y3,(21)-U1-OC(O)-NY2Y3,(22)-U1-OC(O)-OY5,(23)-U1-S(O)2-N(Y4)-Y1,(24)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-NY2Y3,(25)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1,(26)-U1-C(=NV1a)NY2Y3,(27)oxo;(28)-U1-Y5;
Z1f, en cada caso, se selecciona independientemente entre
(1)cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, opcionalmente sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (2) a (25) de Z1f;(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;(3)-U1-O-Y5,(4)-U1-S-Y5,(5)-U 1-C(O)t-H, -U 1-C(O)t-Y5 en los que t es 1 ó 2,(6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5,(7)-U1-halo,(8)-U1-ciano,(9)-U1-nitro,(10)-U1-NY2Y3,(11)-U1-N(Y4)-C(O)-Y1,(12)-U1-N(Y4)-C(S)-Y1,(13)-U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3,(14)-U1-N(Y4)-C(S)-NY2Y3,(15)-U1-N(Y4)-C(O)O-Y5,(16)-U1-N(Y4)-S(O)2-Y1,(17)-U1-N(Y4)-S(O)2-NY2Y3,(18)-U1-C(O)-NY2Y3,(19)-U1-OC(O)-NY2Y3(20)-U1-S(O)2 -N(Y4)-Y1,(21)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-NY2Y3,(22)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1,(23)-U1-C(=NV1a)-NY2Y3,(24)oxo;(25)-U1-Y5.
V1a es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y1, -S(O)2Y5, -C(O)NY2Y3, S(O)2NY2Y3;
Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5
(1)cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z4, Z5 y Z6; o(2)Y2 e Y3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z4, Z5 y Z6, o(4)Y2 e Y3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CY6Y7 donde cada uno de Y6 e Y7 es independientemente H o alquilo; y
Z4, Z5, y Z6 son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre
(1)H(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;(3)-U1-O-Y5a,(4)-U1-S-Y5a,(5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5a en los que t es 1 ó 2,(6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5a,(7)-U1-halo,(8)-U1-ciano,(9)-U1-nitro,(10)-U1-NY2aY3a(11)-U1-N(Y4a)-C(O)-Y1a,(12)-U1-N(Y4a)-C(S)-Y1a,(13)-U1-N(Y4a)-C(O)-NY2aY3a,(14)-U1-N(Y4a)-C(S)-NY2aY3a,(15)-U1-N(Y4a)-C(O)O-Y5a,(16)-U1-N(Y4a)-S(O)2-Y1a,(17)-U1-N(Y4a)-S(O)2-NY2aY3a,(18)-U1-C(O)-NY2aY3a,(19)-U1-OC(O)-NY2aY3a(20)-U1-S(O)2 -N(Y4a)-Y1a,(21)-U1-N(Y4a)-C(=NV1b)-NY2aY3a,(22)-U1-N(Y4a)-C(=NV1b)-Y1a,(23)-U1-C(=NV1b)-NY2aY3a,(24)oxo;(25)-U1-Y5a;
V1b es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y1a, -S(O)2Y5a, S(O)2NY2aY3a;
Y1a, Y2a, Y3a, Y4a e Y5a
(1)cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;
U1 es independientemente
(1)un enlace sencillo,(2)alquileno,(3)alquenileno, o(4)alquinileno,quaddonde, en las definiciones anteriores,quad"alquilo" representa un grupo alquilo C1-C8,quad"alcoxi" representa un grupo alcoxi C1-C8,quad"haloalquilo" representa un grupo alquilo C1-C8 que tiene uno o más sustituyentes halo,quad"alquileno" representa un grupo alquileno C1-C8,quad"alquenilo" representa un grupo alquenilo C2-C12,quad"alquenileno" representa un grupo alquenileno C2-C12,quad"alquinilo" representa un grupo alquinilo C2-C4,quad"alquinileno" representa un grupo alquinileno C2-C4,quad"cicloalquilo" representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o parcialmente insaturado (que contiene 1 ó 2 dobles enlaces) que contiene de 1 a 3 anillos que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos,quad"arilo" representa un grupo aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico, homocíclico, que contiene de 6 a 14 carbonos en la porción del anillo que puede incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales (cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo) condensados a ella,quad"heteroarilo" representa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico, que contiene de 5 a 10 átomos, que incluye de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos condensados con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados,quad"heterociclo" representa grupos cíclicos totalmente saturados o parcialmente insaturados que contienen un total de 3 a 10 átomos por anillo, en los que cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo y haloalquilo;
R5 se selecciona entre
(a) hidrógeno y halo,(b)alquilo, alquenilo, alquinilo y haloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b;(c)-OR11, -SR11 y -NR3R4;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre
(a)hidrógeno,(b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b;(c)-OR11, -NR12R13, -N(R12)C(O)R14, -N(R12)C(O)OR14, -N(R12)SO2R14, -N(R12)C(O)NR12aR13 o -N(R12)SO2NR12R13 o -C(O)NR12R13, -SO2R14 o -SO2NR12R13;(d)R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b;
R6 es
(a)alquilo, alquenilo, alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z1f; cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o(b)-SR7a, -SO2 R10, -SO2NR8bR9b,C(O)R7a, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a;
R7 es
(a)hidrógeno, halo o ciano,(b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1c, Z2c y Z3c; o(c)-C(O)OR7a; o -C(O)NR8aR9a;
R7a es independientemente
(a)hidrógeno, o(b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo; cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1c, Z2c y Z3c;
R8 es
(e)hidrógeno,(f)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o(c)-SO2 R10, -SO2NR8bR9b, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a;
R8a, R8b, R9a y R9b son independientemente
(a)hidrógeno,(b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d;(c)R8a y R9a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; o(d)R8b y R9b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b;
R10, cada vez que está presente, es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d;
R11, R12, R12a y R13 son independientemente
(a)hidrógeno, o(b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1e, Z2e y Z3e;
R14 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1e, Z2e y Z3e;Z1a-1e, Z2a-2e, y Z3a-3e son sustituyentes opcionales y en cada caso se seleccionan independientemente entre -W1-V1; -W2-V2;-W3-V3; -W4-V4; -W5-V5;
donde W1-5 son independientemente
(1)un enlace(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más V1-5; o
donde V1-5 son independientemente
(1)H(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(25) de V1-5;(3)-U1-O-Y5,(4)-U1-S-Y5,(5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5 en los que t es 1 ó 2,(6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5,(7)-U1-halo,(8)-U1-ciano,(9)-U1-nitro,(10)-U1-NY2Y3,(11)-U1-N(Y4)-C(O)-Y1,(12)-U1-N(Y4)-C(S)-Y1,(13)-U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3,(14)-U1-N(Y4)-C(S)-NY2Y3,(15)-U1-N(Y4)-C(O)O-Y5,(16)-U1-N(Y4)-S(O)2-Y1,(17)-U1-N(Y4)-S(O)2-NY2Y3,(18)-U1-C(O)-NY2Y3,(19)-U1-OC(O)-NY2Y3(20)-U1-S(O)2-N(Y4)-Y1,(21)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-NY2Y3;(22)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1,(23)-U1-C(=NV1a)-NY2Y3,(24)oxo;(25)-U1-Y5;
Z1f, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre
(1)cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, opcionalmente sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (2) a (25) de Z1f;(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;(3)-U1-O-Y5,(4)-U1-S-Y5,(5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5 en los que t es 1 ó 2,(6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5,(7)-U1-halo,(8)-U1-ciano,(9)-U1-nitro,(10)-U1-NY2Y3,(11)-U1-N(Y4)-C(O)-Y1,(12)-U1-N(Y4)-C(S)-Y1,(13)-U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3,(14)-U1-N(Y4)-C(S)-NY2Y3,(15)-U1-N(Y4)-C(O)O-Y5,(16)-U1-N(Y4)-S(O)-2-Y1,(17)-U1-N(Y4)-S(O)-2-NY2Y3,(18)-U1-C(O)-NY2Y3,(19)-U1-OC(O)-NY2Y3(20)-U1-S(O)2 -N(Y4)-Y1,(21)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-NY2Y3,(22)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1,(23)-U1-C(=NV1a)-NY2Y3,(24)oxo;(25)-U1-Y5;
V1a es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y1, -S(O)2Y5, S(O)2NY2Y3;
Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5
(1)cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z4, Z5 y Z6; o(2)Y2 e Y3 pueden ser juntos alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, o(4)Y2 e Y3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CY6Y7 donde cada uno de Y6 e Y7 es independientemente H o alquilo; y
Z4, Z5, y Z6 son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre
(1)H(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;(3)-U1-O-Y5a,(4)-U1-S-Y5a,(5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5a donde t es 1 ó 2,(6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5a,(7)-U1-halo,(8)-U1-ciano,(9)-U1-nitro,(10)-U1-NY2aY3a,(11)-U1-N(Y4a)-C(O)-Y1a,(12)-U1-N(Y4a)-C(S)-Y1a,(13)-U1-N(Y4a)-C(O)-NY2aY3a,(14)-U1-N(Y4a)-C(S)-NY2aY3a,(15)-U1-N(Y4a)-C(O)O-Y5a,(16)-U1-N(Y4a)-S(O)2-Y1a,(17)-U1-N(Y4a)-S(O)2-NY2aY3a,(18)-U1-C(O)-NY2aY3a,(19)-U1-OC(O)-NY2aY3a(20)-U1-S(O)2 -N(Y4a)-Y1a,(21)-U1-N(Y4a)-C(=NV1b)-NY2aY3a,(22)-U1-N(Y4a)-C(=NV1b)-Y1a,(23)-U1-C(=NV1b)-NY2aY3a,(24)oxo;(25)-U1-Y5a;
V1b es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y1a, -S(O)2Y5a, S(O)2NY2aY3a;
Y1a, Y2a, Y3a, Y4a e Y5a
(1)cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;
3. Un compuesto de las reivindicaciones 1-2 en el que R3 y R4 son independientemente
(a)hidrógeno,(b)alquilo, haloalquilo, (hidroxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b;(c)-NR12R13; o(d)R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b.
4. Un compuesto de las reivindicaciones 1-3 en el que R6 es
(a)alquilo, alquenilo, alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z1f; arilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o(b)-C(O)R7a, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a.
5. Un compuesto de las reivindicaciones 1-4 en el que R7a se selecciona independientemente entre
(a)hidrógeno, o(b)alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1c, Z2c y Z3c.
6. Un compuesto de las reivindicaciones 1-5 en el que
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, (hidroxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; -NR12R13; o
como alternativa, R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, y azetidinilo; opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b;
R6 es
(a)alquilo, que está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z1f; arilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o(b)-C(O)R7a, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a.
7. Un compuesto de las reivindicaciones 1-6 en el que
R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, prop-2-enilo, prop-1-enilo; y
R2 es hidrógeno, metilo, trifluorometilo y fenilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R1 se selecciona entre hidrógeno y C1-3 alquilo;
R6 es
(a)alquilo, alquenilo, alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z1f; cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo, (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o(b)-C(O)R7a, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a;
Z1a-1e, Z2a-2e, y Z3a-3e son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre -W1-V1; -W2-V2; -W3-V3; -W4-V4; -W5-V5;
donde W1-5 son independientemente
(1)un enlace(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; o
donde V1-5 son independientemente
(1)H(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(28) de V1-5;(3)-U1-O-Y5,(4)-U1-S-Y5,(5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5 en los que t es 1 ó 2,(6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5,(7)-U1-halo,(8)-U1-ciano,(9)-U1-nitro,(10)-U1-NY2Y3,(11)-U1-N(Y4)-C(O)-Y1,(12)-U1-N(Y4)-C(S)-Y1,(13)-U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3,(14)-U1-N(Y4)-C(O)-C(O)-NY2Y3,(15)-U1-N(Y4)-C(O)-C(O)-OY5,(16)-U1-N(Y4)-C(S)-NY2Y3,(17)-U1-N(Y4)-C(O)O-Y5,(18)-U1-N(Y4)-S(O)2-Y1,(19)-U1-N(Y4)-S(O)2-NY2Y3,(20)-U1-C(O)-NY2Y3,(21)-U1-OC(O)-NY2Y3,(22)-U1-OC(O)-OY5,(23)-U1-S(O)2 -N(Y4)-Y1,(24)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-NY2Y3,(25)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1,(26)-U1-C(=NV1a)-NY2Y3,(27)oxo;(28)-U1-Y5;
Z1f, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre
(1)cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, opcionalmente sustituido cuando la valencia lo permita con los grupos (2) a (25);(2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;(3)-U1-O-Y5,(4)-U1-S-Y5,(5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5 en los que t es 1 ó 2,(6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5,(7)-U1-halo,(8)-U1-ciano,(9)-U1-nitro,(10)-U1-NY2Y3,(11)-U1-N(Y4)-C(O)-Y1,(12)-U1-N(Y4)-C(S)Y1,(13)-U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3,(14)-U1-N(Y4)-C(S)-NY2Y3,(15)-U1-N(Y4)-C(O)O-Y5,(16)-U1-N(Y4)-S(O)2-Y1,(17)-U1-N(Y4)-S(O)2-NY2Y3,(18)-U1-C(O)-NY2Y3,(19)-U1-OC(O)-NY2Y3(20)-U1-S(O)2-N(Y4)-Y1,(21)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-NY2Y3,(22)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1,(23)-U1-C(=NV1a)-NY2Y3,(24)oxo;(25)-U1-Y5;
V1a es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y1, -C(O)NY2Y3, -S(O)2Y5, S(O)2NY2Y3;
Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5
(1)cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z4, Z5 y Z6; o(2)Y2 e Y3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z4, Z5 y Z6, o(4)Y2 e Y3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CY6Y7 donde cada uno de Y6 e Y7 es independientemente H o alquilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 8 en el que R3 y R4 son independientemente
(a)hidrógeno,(b)alquilo, haloalquilo, (hidroxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b;(c)-NR12R13; o(d)R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z1b.
10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que
R6 es
(a)alquilo, alquenilo o alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z1f; arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o(b)-C(O)R7a, -C(O)OR7a o -C(O)NR88R9a.
11. Un compuesto de la reivindicación 10 en el que R7a se selecciona independientemente entre
(a)hidrógeno, o(b)alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1c, Z2c y Z3c.
12. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que
Z1b, Z2b y Z3b son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre alquilo, heteroarilo, -OH, -O-Y5, -U1-NY2Y3, -C(O)tH, -C(O)tY5;
Z1c es
(a)-OH, -OY5 o(b)arilo opcionalmente sustituido con -OH o -OY5;
Z1d, Z2d y Z3d son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre
(a)ciano, halo, -OH, -OY5, -U1-NY2Y3, -C(O)tH, -C(O)tY1, -U1-C(O)-NY2Y3, -S(O)tY5;(b)alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY5, -U1-NY2Y3-C(O)tH, -C(O)tY1, -U1-C(O)-NY2Y3, -OC(O)-NY2Y3, OC(O)-OY5, -U1-N(Y4)-C(O)-Y1, -U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3, -U1-N(Y4)-C(O)O-Y5, -N(Y4)-S(O)2-Y1-N(Y4)-C(O)-C(O)-NY2Y3, -N(Y4)-C(O)-C(O)-OY5, -U1-N(Y4)-C(=NV1a)=NY2Y3, -U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1, -S(O)tY, -U1-heteroarilo o U1-heterociclo, en los que el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(28) de V1-5.
13. Un compuesto de la reivindicación 12 en el que
R3 es hidrógeno;
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