COMPUESTOS DE TIENILO.
Un compuesto que tiene la formula **Fórmula** 5 y sales farmaceuticamente aceptables del mismo,
en la que: Ar se selecciona entre un tiofeno, benzo[b]tiofeno o benzo[c]tiofeno conectado en la posicion 2 o 3 sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparicion entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogeno, - 10 CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, - (CH2)nNR1R2; n es 0, 1 o 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparicion entre hidrogeno o alquilo C1--4; R es un sustituyente seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 15 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, o halogeno
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2003/000614.
Solicitante: ASTRAZENECA AB.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: ASTRAZENECA AB100080199100696-1X EP 151 85 SODERTALJE SUECIA.
Inventor/es: PHILLIPS, EIFION, ASTRAZENECA WILMINGTON, LI,YAN,ASTRAZENECA WILMINGTON, CHANG,HUI-FANG AMY,ASTRAZENECA WILMINGTON.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 15 de Abril de 2003.
Fecha Concesión Europea: 11 de Agosto de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D491/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
Clasificación PCT:
- A61K31/438 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos.
- A61K31/439 A61K 31/00 […] › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D491/22 C07D 491/00 […] › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
Clasificación antigua:
- A61K31/438 A61K 31/00 […] › estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos.
- A61K31/439 A61K 31/00 […] › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D491/22 C07D 491/00 […] › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a aminas heterocíclicas espiroazabicíclicas novedosas o a sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en terapia.
.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El uso de compuestos que se unen a receptores nicotínicos de acetilcolina para el tratamiento de una variedad de trastornos que implican una función colinérgica reducida tal como la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, neuroprotección, esquizofrenia, 10 analgesia, síndrome de Tourette y enfermedad de Parkinson se ha discutido en McDonald et al., (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5 de Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, págs. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; y en Williams et al., (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", "Drug News & Perspectives", vol.7205
15 223.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención comprende compuestos que son potentes ligandos de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR).
Son compuestos de la invención aquellos de acuerdo con la fórmula I:
**(Ver fórmula)**
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
Ar se selecciona entre un tiofeno, benzo[b]tiofeno o benzo[c]tiofeno conectado a la posición 2 o 3 sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, -CO2R1, -C(O)R1, -CN, NO2, -(CH2)nNR1R2;
n es 0, 1 ó 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno o
alquilo C1--4; R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, o halógeno.
Los compuestos concretos de la invención son aquellos en los que R es hidrógeno y Ar es un tiofeno conectado a la posición 2 o 3 que tiene 0 o 1 sustituyentes seleccionados entre metilo, etilo, o halógeno.
Los compuestos particulares de la invención incluyen: (2'R)-5'-(tiofen-2-il)espiro[1-azabicyclo[2.2.2] octano-3,2'(3'H)-furo[2, 3-b]piridina]; (2'R)-5'-(tiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; (2'R)-5'-(benzo[b]tiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3
b]piridina];
(2'R)-5'-(benzo[b]tiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]; (2'R)-5'-(5-metiltiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3
b]piridina];
(2'R)-5'-(4-metiltiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]; (2'R)-5'-(5-clorotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3
b]piridina]; (2'R)-5'(5-clorotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];
Otros compuestos particulares de la invención incluyen:
(2'R)-5'-(5-fluorotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]; (2'R)-5'-(5-bromotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3
b]piridina]; (2'R)-5'-(5-fluorotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]; (2'R)-5'-(5-bromotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3
b]piridina];
(2'R)-4-{espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-2
carbonitrilo;
(2'R)-5-{espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-2
carbonitrilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos según la fórmula I y a su uso en terapia y a composiciones que los contienen.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a compuestos según la fórmula I en la que uno o más átomos están marcados con un radioisótopo del mismo elemento. En una forma particular de este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I está marcado con tritio.
En un aspecto particular, la invención se refiere al uso de compuestos según la fórmula I para la terapia de enfermedades mediadas por la acción de receptores nicotínicos de acetilcolina. Un aspecto particular de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I para la terapia de enfermedades mediadas por la acción de los receptores nicotínicos de acetilcolina º7.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe anteriormente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica anterior para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las que la activación del receptor nicotínico º7 sea beneficiosa.
Otro aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica anterior para uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
Otro aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica anterior para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las que la activación del receptor nicotínico º7 sea beneficiosa.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria o trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgicas.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección o trastorno ilustrados a continuación, que surge de una disfunción de la neurotransmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en el tratamiento o la prevención de dicho trastorno o afección y un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Para los usos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto usado, el modo de administración y el tratamiento deseado. SIn embargo, en general se obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos de la invención a una dosificación diaria de aproximadamente...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula
**(Ver fórmula)**
5 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
Ar se selecciona entre un tiofeno, benzo[b]tiofeno o benzo[c]tiofeno conectado en
la posición 2 o 3 sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente en cada aparición entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4
halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, 10 CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2;
n es 0, 1 ó 2;
R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno o
alquilo C1--4;
R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 15 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, o halógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Ar es un tiofeno conectado a la posición 2, o 3 que tiene 0 o 1 sustituyentes seleccionados entre metilo, etilo, o halógeno, y R es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: (2'R)-5'-(tiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; (2'R)-5'-(tiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)furo[2,3-b]piridina]; (2'R)-5'-(benzo[b]tiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]; (2'R)-5'-(benzo[b]tiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];
(2'R)-5'-(5-metiltiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];
(2'R)-5'-(4-metiltiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];
(2'R)-5'-(5-clorotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];
(2'R)-5'(5-clorotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];
(2'R)-5'-(5-fluorotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];
(2'R)-5'-(5-bromotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];
(2'R)-5'-(5-fluorotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];
(2'R)-5'-(5-bromotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];
(2'R)-4-{espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-2carbonitrilo, o
(2'R)-5-{espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-2carbonitrilo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Reivindicación 1, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica según la Reivindicación 4, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del receptor nicotínico º7.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit
de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastornos por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
8. El uso de un compuesto según la Reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del receptor ncotínico º7.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
10. El uso según la reivindicación 8, en el que la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
11. El uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.
12. El uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgicas.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
14. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que uno o más de los átomos son un radioisótopo del elemento.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que el radioisótopo es tritio.
16. El uso de un compuesto según la reivindicación 15 en un examen para el descubrimiento de compuestos medicinales novedosos que se unen a y modulan la actividad mediante agonismo, agonismo parcial o antagonismo del receptor nicotínico de acetilcolina º7.
17. Un compuesto de fórmula IV:
**(Ver fórmula)**
en la que: M representa B(OH)2 , B(OR3)2 o SnR33; R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado o halógeno, y R3 representa un grupo alquilo C1-C6.
18. Un compuesto según la Reivindicación 17, que es (2'R)-5'-trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina].
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