COMPUESTOS DE IMIDAZOL-2-ONA UTILES EN EL TRATAMIENTO DE DIVERSOS TRASTORNOS.

Un compuesto de la fórmula (I)

Compuestos de imidazol-2-ona útiles en el tratamiento de diversos trastornos.

La presente invención se refiere a derivados de ureído, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.

El documento WO 9631485 revela compuestos que tienen la fórmula general (A) de utilidad para el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad enzimática o catalítica anormal de la fosfodiesterasa IV y a enfermedades relacionadas con un exceso fisiológico nocivo de citoquinas.

Sin embargo, en el documento citado con anterioridad, no se revela ni se sugiere ningún compuesto tal como se reivindica en la presente.

De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)

en donde:

R representa un grupo seleccionado de:

en donde

R₆ es halógeno, ciano, alquilo C_1-4 o trifluorometilo y p es 2 ó 3 o R₆ es halógeno, ciano, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi o trifluorometilo y p es 0 ó 1;

R₁ representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquenilo C_2-4, alquilo C_1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o alcoxi C_1-4;

R₂ representa hidrógeno o (CH₂)qR₇;

R₃ y R₄ son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C_1-4;

R₅ representa:

fenilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_1-4, ciano, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi, halógeno, S(O)ralquilo C1-4 o un fenilo sustituido con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_1-4, ciano, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_1-4;

naftilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_1-4, ciano, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_1-4;

un grupo heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_1-4, ciano, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_1-4 o

R₅ es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_1-4, ciano, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_1-4;

R₇ es hidrógeno, cicloalquilo C_3-7, alcoxi C_1-4, amina, alquil C_1-4-amina, (alquil C_1-4)₂amina, OC(O)NR₈R₉ o C(O)NR₈R₉;

R₈ y R₉ representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C_1-4 o cicloalquilo C_3-7;

A-B es un radical bivalente de la fórmula (v), (vi) o (vii)

(v)-CH=C(R₁₁)-

(vi)-(-CR₁₀)=CH-

o

(vii)-C(R₁₂)(R₁₀)-C(R₁₁)(R₁₃)-

en donde

R₁₀, R₁₁, R₁₂ y R₁₃ son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C_1-4;

n es 1 ó 2;

q es un número entero de 1 a 4;

r es 1 ó 2;

o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido de ellos mismos. Se comprenderá que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, yodhídrico, metafosfórico o fosfórico; y ácidos orgánicos, p. ej. ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, trifluoroacético, málico, láctico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, alcanforsulfónico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico y galacturónico; y ácido arilsulfónico, por ejemplo bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales internas. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con menos de uno o uno o más equivalentes del ácido, por ejemplo para formar una sal dihidrocloruro. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Las sales que tienen un anión o catión que no es fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.

Esta invención también incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos estequiométricos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si se obtienen en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas polimórficas alternativas, las cuales están incluidas en la presente invención.

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la fórmula (I), cuando n es 1 y cuando n es 2 y R₁ no es hidrógeno, contengan al menos un centro quiral (a saber, el átomo de carbono mostrado como * en la fórmula (I)) y pueden estar representados por las fórmulas (1a) y (1b).

El enlace en cuña indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace discontinuo indica que el enlace está por debajo del plano del papel.

Son posibles otros átomos de carbono asimétricos cuando R₃ y R₄ no son el mismo grupo y/o R₁ es diferente de hidrógeno y/o cuando A-B es -C (R₁₂)(R₁₀)-C(R₁₁)(R₁₃)- en donde R₁₀, R₁₂ no son el mismo grupo y/o R₁₁, R₁₃ no son el mismo grupo.

Se entiende que todas las formas estereoisoméricas, incluyendo todos los enantiómeros, diastereómeros y todas sus mezclas, incluyendo racematos, están comprendidas dentro del alcance de la presente invención y la referencia a compuestos de la fórmula (I) incluye todas las formas estereoisoméricas, a menos que se establezca otra cosa.

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir como polimorfos, los cuales están incluidos en la presente invención.

La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las fórmulas I y siguientes salvo en que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o...

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en donde:

• R representa un grupo seleccionado de:

en donde R₆ es halógeno, ciano, alquilo C_1-4 o trifluorometilo y p es 2 ó 3 o R₆ es halógeno, ciano, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi o trifluorometilo y p es 0 ó 1;

• R₁ representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquenilo C_2-4, alquilo C_1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o alcoxi C_1-4;

• R₂ representa hidrógeno o (CH₂)qR₇;

• R₃ y R₄ son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C_1-4;

• R₅ representa:

fenilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_1-4, ciano, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi, halógeno, S(O)ralquilo C_1-4 o un fenilo sustituido con un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_1-4, ciano, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_1-4;

naftilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_1-4, ciano, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_1-4;

un grupo heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_1-4, ciano, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_1-4 o

R₅ es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de trifluorometilo, alquilo C_1-4, ciano, alcoxi C_1-4, trifluorometoxi, halógeno o S(O)ralquilo C_1-4;

• R₇ es hidrógeno, cicloalquilo C_3-7, alcoxi C_1-4, amina, alquil C_1-4-amina, (alquil C_1-4)₂amina, OC(O)NR₈R₉ o C(O)NR₈R₉;

• R₈ y R₉ representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C_1-4 o cicloalquilo C_3-7;

• -A-B- es un radical bivalente de la fórmula (v), (vi) o (vii)

(v)-CH=C(R₁₁)-

(vi)-(-CR₁₀)=CH-

o

(vii)-C(R₁₂)(R₁₀)-C(R₁₁)(R₁₃)-

en donde R₁₀, R₁₁, R₁₂ y R₁₃ son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C_1-4;

• n es 1 ó 2;

• q es un número entero de 1 a 4;

• r es 1 ó 2;

o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 2.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos halógeno (por ejemplo, flúor) o alquilo C_1-4 (por ejemplo, metilo).

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde R₁ es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde R₅ es fenilo opcionalmente sustituido con uno o 2 grupos seleccionados de ciano, metilo, cloro, bromo o flúor o R₅ es naftilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de ciano, metilo, cloro, bromo o flúor.

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde R₂ es hidrógeno o alquilo C_1-4 (por ejemplo, metilo).

7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde R₃ es hidrógeno y R₄ es hidrógeno o metilo.

8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en donde R₁₀, R₁₁, R₁₂, y R₁₃ son hidrógeno o metilo.

9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en donde R es fenilo sustituido con un flúor, R₁ es hidrógeno, R₂ es hidrógeno o alquilo C_1-4 (por ejemplo, metilo), R₃ es hidrógeno, R₄ es hidrógeno o metilo, R₅ es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados, de modo independiente, de ciano, cloro, bromo o flúor, R₁₀, R₁₁, R₁₂ o R₁₃ son hidrógeno y n es 2.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es

1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;

1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;

1-[(3,5-Diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;

1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;

1-[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;

1-[1-(3,5-Diclorofenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;

1-[1-(3-Cloro-1-naftalenil)etil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;

1-[(3,5-diclorofenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-imidazolidinona;

4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo;

7-fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo;

6-fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-2-oxo-1-imidazolidinil}metil)-2-naftalencarbonitrilo;

1-[(3-cloro-1-naftalenil)metil]-3-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;

y enantiómeros, diastereómeros, sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro, fumarato o citrato) y sus solvatos.

11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas (incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por la inhibición selectiva de la proteína transportadora de la recaptación de serotonina.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 en el tratamiento de condiciones mediadas por taquiquininas (incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por inhibición selectiva de la proteína transportadora de la recaptación de serotonina.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 en mezcla con uno o varios portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en donde R_2a tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno y -A-B- es -C(R₁₂)(R₁₀)-C(R₁₁)(R₁₃)- con el compuesto (III) en donde L es un grupo saliente apropiado seleccionado de halógeno, mesilato o tosilato,

para obtener un compuesto de la fórmula (1), en donde -A-B- es -C(R₁₂)(R₁₀)-C(R₁₁)(R₁₃)-;

(b) ciclación de un compuesto de la fórmula (X), en donde R_2a tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno y -A-B- es -CH=C(R₁₁)-,

en presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso), para obtener un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde -A-B- es -CH=C(R₁₁)-;

(c) ciclación de un compuesto de la fórmula (XII), en donde R_2a tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un grupo protector de nitrógeno y -A-B- es -C(R₁₀)=CH-

en presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso), para obtener un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde -A-B- es --C(R₁₀)=CH-;

seguido, de ser necesario o deseado, por reacción del producto de los procesos (a), (b), o (c) que comprende una o varias de las siguientes etapas:

(i) eliminación de cualquier grupo protector;

(ii) aislamiento del compuesto en forma de una de sus sales o solvatos;

(iii) separación de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados en sus enantiómeros.