Un compuesto de la fórmula general

Compuestos de imidazol.

Campo de la invención

La invención se relaciona con compuestos heterocíclicos novedosos, con un proceso para preparar los compuestos, con productos farmacéuticos que los contienen, y con su uso como ingredientes farmacéuticos activos, en particular como inhibidores de aromatasa.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se relaciona en primer lugar con compuestos de la fórmula general

en la que

donde

m y n no son simultáneamente 0;

y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos.

Un compuesto de la fórmula (I) se entiende como un compuesto que tiene una configuración específica alrededor del átomo de carbono asimétrico designado marcado "*". Si se utiliza un método de síntesis que conduce a compuestos racémicos, la resolución de racemato se lleva a cabo de acuerdo con métodos convencionales, tales como a través de una columna HPLC quiral. Los compuestos de la fórmula (I) como se describe en la presente invención exhiben una actividad de inhibición de aromatasa pronunciada. La actividad anteriormente mencionada puede, fácilmente y como se describe adelante, ser determinada utilizando un equipo de inhibición de enzima Cyp19 comercial, preferiblemente el equipo de inhibición de alto rendimiento Cyp19/metoxi-4-trifluorometil-coumarina (MFC) (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA) como se describe adelante. En el equipo de inhibición anteriormente mencionado, los compuestos de la fórmula (I) muestran una actividad de inhibición que es por lo menos 10 veces mayor, pero preferiblemente 20 veces mayor, o más preferiblemente 40 veces mayor, que las sustancias de la fórmula (I) con la configuración opuesta alrededor del átomo de carbono asimétrico marcado "*". Una mayor actividad de inhibición corresponder a un valor IC₅₀ inferior.

El término arilo significa un hidrocarburo aromático mono-, bi- o tricíclico que cumple con la regla Hückel que comprende generalmente 6-14, preferiblemente 6-10, átomos de carbono y es por ejemplo fenilo, naftilo, por ejemplo 1- o 2-naftilo o antracenilo. El arilo tiene 6-10 átomos de carbono, se prefiere en particular fenilo o 1- o 2-naftilo. Los radicales establecidos pueden ser sustituidos o no sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez o dos veces, en cuyo caso el sustituyente puede estar en cualquier posición, por ejemplo en la posición o, m o p del radical fenilo o en la posición 3 o 4 del radical 1- o 2-naftilo, y también puede haber una pluralidad de sustituyentes idénticos o diferentes. Ejemplos de sustituyentes en los radicales arilo o los radicales fenilo o naftilo preferidos son: alcoxi C₁-C₈, alcoxicarbonilo C₁-C₈, alquilo C₁-C₈, alquilcarbonilo C₀-C₈, alquilsulfonilo C₁-C₈, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C₀-C₄, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, tri-alquilsililo C₁-C₄, trifluorometoxi o trifluorometilo.

Aril-alquilo C₀-C₄ es por ejemplo fenilo, naftilo o bencilo.

El término heterociclilo significa un sistema de anillo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4-8 miembros, particularmente preferiblemente de 5 miembros, un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 7-12 miembros, particularmente preferiblemente de 9-10 miembros y también un sistema de anillo tricíclico parcialmente saturado o insaturado de 9-12 miembros que comprende un átomo de N, O o S en por lo menos uno de los anillos, es posible que un átomo de N, O o S adicional esté presente en un anillo. Dichos radicales pueden ser sustituidos o no sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez o dos veces, y también puede haber una pluralidad de sustituyentes idénticos o diferentes. Ejemplos de sustituyentes en los radicales heterociclilo son: alcoxi C₁-C₈, alcoxicarbonilo C₁-C₈, alquilo C₁-C₈, alquilcarbonilo C₀-C₈, alquilsulfonilo C₁-C₈, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C₀-C₄, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C₁-C₄, trifluorometoxi o trifluorometilo.

El heterociclil-alquilo C₀-C₄ saturado es por ejemplo azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, [1,4]dioxepanilo, dioxolanilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, 1-metilpiperidinilo, 1-metilpirrolidinilo, morfolinilo, oxatianilo, oxepanilo, 2-oxo-azepanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-tetrahidropirimidinilo, 4-oxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo o tiomorfolinilo.

El heterociclil-alquilo C₀-C₄ bicíclico parcialmente saturado es por ejemplo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo.

El heterociclil-alquilo C₀-C₄ bicíclico insaturado es por ejemplo benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, indazolilo, indolilo o isoquinolinilo.

El heterociclil-alquilo C₀-C₄ monocíclico insaturado es por ejemplo imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo o tiofenilo.

El alquenilo C₂-C₈ es por ejemplo etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, butenilo secundario, butenilo terciario, o un grupo pentenilo, hexenilo o heptenilo.

El alquinilo C₂-C₈ es por ejemplo etinilo, propinilo,...

1. Un compuesto de la fórmula general

en la que

Donde

m y n no son simultáneamente 0;

o una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo

y cuyo compuesto muestra una actividad de inhibición de aromatasa por lo menos 10 veces mayor, pero preferiblemente 20 veces mayor, o más preferiblemente 40 veces mayor, que el compuesto de la fórmula (I) con la configuración opuesta alrededor del átomo de carbono asimétrico marcado "*".

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde R es deuterio o hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, donde R¹ es fenilo opcionalmente mono-, di- o tri sustituido o benzofuranilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustiuido, benzo[b]tiofenilo, benzoimidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, imidazolilo, indazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo o tiofenilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, donde R² es alcoxi C₁-C₈, hidroxi, alquilo C₁-C₈, aril-alquilo C₀-C₄, deuterio, halógeno, ciano o hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde Q es oxígeno.

6. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento.

7. Uso de un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para producir un medicamento humano para la prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de una enfermedad o afección que responde a inhibición aromatasa, en particular una enfermedad proliferativa.

8. Producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, y excipientes convencionales.