COMPUESTOS DE IMIDAZOL.

Un compuesto de la fórmula general

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/053587.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.

Inventor/es: HEROLD, PETER, STUTZ, STEFAN, MAH, ROBERT, TSCHINKE,VINCENZO, STOJANOVIC,ALEKSANDAR, MARTI,CHRISTIANE, JELAKOVIC,STJEPAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 7 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D498/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • C07D498/04 C07D 498/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Fragmento de la descripción:

Compuestos de imidazol.

Campo de la invención

La invención se relaciona con compuestos heterocíclicos novedosos, con un proceso para preparar los compuestos, con productos farmacéuticos que los contienen, y con su uso como ingredientes farmacéuticos activos, en particular como inhibidores de aromatasa.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se relaciona en primer lugar con compuestos de la fórmula general


en la que

Res deuterio, halógeno o hidrógeno; R1es aril-alquilo C0-C4 o heterociclil-alquilo C0-C4, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2es a)deuterio, halógeno, hidroxi, ciano o hidrógeno; o b)alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C4-alquilo C1-C4, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C4, aril-alquilo C0-C4, carboxi-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterociclil-alquilo C0-C4, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo; Qes oxígeno o azufre; mes un número 0, 1 o 2; nes un número 0, 1 o 2; y *designa un átomo de carbono asimétrico; y

donde

m y n no son simultáneamente 0;

y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos.

Un compuesto de la fórmula (I) se entiende como un compuesto que tiene una configuración específica alrededor del átomo de carbono asimétrico designado marcado "*". Si se utiliza un método de síntesis que conduce a compuestos racémicos, la resolución de racemato se lleva a cabo de acuerdo con métodos convencionales, tales como a través de una columna HPLC quiral. Los compuestos de la fórmula (I) como se describe en la presente invención exhiben una actividad de inhibición de aromatasa pronunciada. La actividad anteriormente mencionada puede, fácilmente y como se describe adelante, ser determinada utilizando un equipo de inhibición de enzima Cyp19 comercial, preferiblemente el equipo de inhibición de alto rendimiento Cyp19/metoxi-4-trifluorometil-coumarina (MFC) (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA) como se describe adelante. En el equipo de inhibición anteriormente mencionado, los compuestos de la fórmula (I) muestran una actividad de inhibición que es por lo menos 10 veces mayor, pero preferiblemente 20 veces mayor, o más preferiblemente 40 veces mayor, que las sustancias de la fórmula (I) con la configuración opuesta alrededor del átomo de carbono asimétrico marcado "*". Una mayor actividad de inhibición corresponder a un valor IC50 inferior.

El término arilo significa un hidrocarburo aromático mono-, bi- o tricíclico que cumple con la regla Hückel que comprende generalmente 6-14, preferiblemente 6-10, átomos de carbono y es por ejemplo fenilo, naftilo, por ejemplo 1- o 2-naftilo o antracenilo. El arilo tiene 6-10 átomos de carbono, se prefiere en particular fenilo o 1- o 2-naftilo. Los radicales establecidos pueden ser sustituidos o no sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez o dos veces, en cuyo caso el sustituyente puede estar en cualquier posición, por ejemplo en la posición o, m o p del radical fenilo o en la posición 3 o 4 del radical 1- o 2-naftilo, y también puede haber una pluralidad de sustituyentes idénticos o diferentes. Ejemplos de sustituyentes en los radicales arilo o los radicales fenilo o naftilo preferidos son: alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo.

Aril-alquilo C0-C4 es por ejemplo fenilo, naftilo o bencilo.

El término heterociclilo significa un sistema de anillo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4-8 miembros, particularmente preferiblemente de 5 miembros, un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 7-12 miembros, particularmente preferiblemente de 9-10 miembros y también un sistema de anillo tricíclico parcialmente saturado o insaturado de 9-12 miembros que comprende un átomo de N, O o S en por lo menos uno de los anillos, es posible que un átomo de N, O o S adicional esté presente en un anillo. Dichos radicales pueden ser sustituidos o no sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez o dos veces, y también puede haber una pluralidad de sustituyentes idénticos o diferentes. Ejemplos de sustituyentes en los radicales heterociclilo son: alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo.

El heterociclil-alquilo C0-C4 saturado es por ejemplo azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, [1,4]dioxepanilo, dioxolanilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, 1-metilpiperidinilo, 1-metilpirrolidinilo, morfolinilo, oxatianilo, oxepanilo, 2-oxo-azepanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-tetrahidropirimidinilo, 4-oxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo o tiomorfolinilo.

El heterociclil-alquilo C0-C4 bicíclico parcialmente saturado es por ejemplo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo.

El heterociclil-alquilo C0-C4 bicíclico insaturado es por ejemplo benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, indazolilo, indolilo o isoquinolinilo.

El heterociclil-alquilo C0-C4 monocíclico insaturado es por ejemplo imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo o tiofenilo.

El alquenilo C2-C8 es por ejemplo etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, butenilo secundario, butenilo terciario, o un grupo pentenilo, hexenilo o heptenilo.

El alquinilo C2-C8 es por ejemplo etinilo, propinilo,...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula general


en la que

Res deuterio, halógeno o hidrógeno; R'es aril-alquilo C0-C4 o heterociclil-alquilo C0-C4, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2es a)deuterio, halógeno, hidroxi, ciano o hidrógeno; o b)alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C4-alquilo C1-C4, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C4, aril-alquilo C0-C4, carboxi-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterociclil-alquilo C0-C4, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo; Qes oxígeno o azufre; mes un número 0, 1 o 2; nes un número 0, 1 o 2; y *designa un átomo de carbono asimétrico; y

Donde

m y n no son simultáneamente 0;

o una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo

y cuyo compuesto muestra una actividad de inhibición de aromatasa por lo menos 10 veces mayor, pero preferiblemente 20 veces mayor, o más preferiblemente 40 veces mayor, que el compuesto de la fórmula (I) con la configuración opuesta alrededor del átomo de carbono asimétrico marcado "*".

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde R es deuterio o hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, donde R1 es fenilo opcionalmente mono-, di- o tri sustituido o benzofuranilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustiuido, benzo[b]tiofenilo, benzoimidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, imidazolilo, indazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo o tiofenilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es alcoxi C1-C8, hidroxi, alquilo C1-C8, aril-alquilo C0-C4, deuterio, halógeno, ciano o hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde Q es oxígeno.

6. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento.

7. Uso de un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para producir un medicamento humano para la prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de una enfermedad o afección que responde a inhibición aromatasa, en particular una enfermedad proliferativa.

8. Producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, y excipientes convencionales.


 

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de benzoxazinona para el tratamiento de enfermedades cutáneas, del 29 de Julio de 2020, de Sixera Pharma AB: Un compuesto según la Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R es -S-CH3 o -Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural biciclo, del 15 de Julio de 2020, de Indivior UK Limited: Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde; A y B juntos tienen la fórmula: **(Ver […]

Moduladores heteroaromáticos del receptor NMDA y usos de los mismos, del 24 de Junio de 2020, de Cadent Therapeutics, Inc: Un compuesto representado por la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: los anillos A y B son un sistema heteroaromático […]

Derivado de urea o sal farmacológicamente aceptable del mismo, del 17 de Junio de 2020, de KYORIN PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde, […]

Derivados de oxadiazepinona y su uso en el tratamiento de infecciones por hepatitis B, del 17 de Junio de 2020, de Novira Therapeutics Inc: Un compuesto de Fórmula IA: **(Ver fórmula)** O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es N o C(H); R1 es H, alquilo […]

Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa, del 3 de Junio de 2020, de GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited: Un compuesto que es **(Ver fórmula)** o un tautómero del mismo o una sal del mismo.

Heterociclos bi- o tricíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre, del 13 de Mayo de 2020, de SYNGENTA PARTICIPATIONS AG: Un compuesto de fórmula I, A-B (I), en donde A es un radical A6.1 en donde G36 es N-R55, oxígeno o azufre; R55 es alquiloC1-C4; G26 es […]

Derivado de 2-hidrógeno pirazol sustituido que sirve como fármaco anticanceroso, del 13 de Mayo de 2020, de Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo **(Ver fórmula)** en donde**(Ver fórmula)**se selecciona entre el grupo […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .