COMPUESTOS DE 3,4-DIHIDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINA Y 3,4-DIHIDRO-2H-BENZO[1,4]TIAZINA COMO AGONISTAS DEL ADRENORRECEPTOR ALFA2C.

Un compuesto representado por la fórmula estructural: 5 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto,

en la que: A es imidazolilo y está sustituido con al menos un R 5 ; X es -O- o -S(O)p-; ES 2 348 997 T3 1 2 3 4 2 J , J , J y J son independientemente -C(R )-, R 2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN, 7 7 7' 7 7 7' 7 7' 10 -NO2, -(CH2)qYR , -(CH2)qNR YR , -(CH2)qOYR , -(CH2)qON=CR R , -P(=O)(OR )(OR ), -P(=O)(NR 7 R 7' )2, -P(=O)R 8 2, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con al menos un R 5 ; Y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR 7 -, 7 7 7 7 7 7 7 15 C(=O)O-, -C(=NR )-, -C(=NOR )-, -C(=NR )NR -, -C(=NR )NR O-, -S(O)p-, SO2NR - y ­ C(S)NR 7 -; R 3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y (=O), y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente 20 sustituidos con al menos un R 5 , con la condición de que cuando n es 3 ó 4, no más de 2 de los grupos R 3 puedan ser (=O); R 4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y CN y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente 25 sustituidos con al menos un R 5 ; R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, -OH, -CN, -NO2, -NR 7 R 7' , -SR 7 , y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos 7 7' 7 30 uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -NR R y -SR , R 6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, ­ 7 7' 7 7 7 7 7' 8 7 7' NO2, -NR R y -SR y -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -SO2R y -SO2NR R ; R 7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R 11 )2 y -SR 11 ; R 7' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R 11 )2 y -SR 11 ; o R 7 y R 7' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene, además del átomo N, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, -N(R 9 )- y S, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 restos R 5 seleccionados independientemente, R 8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R 11 )2 y -SR 11 ; R 9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -C(O)-R 10 , ­ 10 10 C(O)-OR y -S(O)p-OR y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R 11 )2 y -SR 11 ; y R 10 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, ­ N(R 11 )2 y -SR 11 ; R 11 es un resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es 1-5; n es 1-3; p es 0-2; q es 0-6; y w es 0-4; en la que: alquilo significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena; alquinilo significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena arilo significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de 6 a 14 átomos de carbono; heteroarilo significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de 5 a 14 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación; aralquilo o arilalquilo significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo; alquilarilo significa un grupo alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del arilo; cicloalquilo significa un sistema de anillos no aromático, mono- o multicíclico, que comprende de 3 a 10 átomos de carbono; halógeno y halo significan flúor, cloro, bromo o yodo; heterociclilo significa un sistema de anillos no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación, y no hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos; heteroaralquilo significa un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo; heterociclilalquilo significa un grupo heterociclil-alquilo en el que el heterociclilo y el alquilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del grupo alquilo; alcoxi significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter; y 5 ariloxi significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter

Campo de la Invención

La presente invención significa compuestos de 3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazina y 3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina útiles como agonistas del receptor adrenérgico de α2C, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de patologías tales como congestión (incluyendo congestión nasal), migraña, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia cardiaca, dolor, glaucoma y trastornos psicóticos sin efectos secundarios adversos importantes asociados con los tratamientos con agonista del receptor α2A. Antecedentes de la Invención

La clasificación inicial de los receptores adrenérgicos en familias α y β se describió por primera vez por Ahlquist en 1948 (Ahlquist RP, “A Study of the Adrenergic Receptors”, Am. J. Physiol. 153: 586-600 (1948)). Funcionalmente, los receptores α-adrenérgicos mostraron estar asociados con la mayoría de las funciones excitativas (vasoconstricción, estimulación de la dilatación del útero y la pupila) y los receptores B-adrenérgicos estaban implicados en vasodilatación, broncodilatación y estimulación miocárdica (Lands y col., “Differentiation of Receptor Systems Activated by Sympathomimetic amines”, Nature 214: 597-598 (1967)). Desde este trabajo temprano, los receptores α-adrenérgicos se han subdividido en receptores α1y α2-adrenérgicos. La clonación y expresión de receptores α-adrenérgicos han confirmado la presencia de múltiples subtipos de receptores α1-(α1A, α1B, α1D) y α2-(α2A, α2B y α2C) adrenérgicos (Michel y col., “Classification of α1 Adrenoceptor Subtypes” NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol, 352: 1-10 (1995); Macdonald y col., “Gene Targeting--Homing in on α2-Adrenoceptor-Subtype Function” TIPS, 18: 211-219 (1997)).

Los usos terapéuticos actuales de los fármacos de receptor adrenérgico α2 implican la capacidad de esos fármacos para mediar muchas de las acciones fisiológicas de las catecolaminas endógenas. Existen muchos fármacos que actúan en estos receptores para controlar la hipertensión, la presión intraocular, el enrojecimiento ocular y la congestión nasal, inducir analgesia y anestesia.

Los receptores α2 adrenérgicos pueden encontrarse en la médula rostral ventrolateral y se sabe que responden al neurotransmisor norepinefrina y al fármaco antihipertensor clonidina para disminuir el efluente simpático y reducir la presión sanguínea arterial (Bousquet y col., “Role of the Ventral Surface of the Brain Stem in the Hypothesive Action of Clonidine”, Eur. J. Pharmacol., 34: 151-156 (1975); Bousquet y col., “Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments”, 26: S1-S6 (1995)). La clonidina y otras imidazolinas también se unen a receptores de imidazolina (anteriormente denominados sitios receptivos de imidazolina-guanidinio o IGRS) (Bousquet y col., “Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments”, 26: S1-S6 (1995)). Algunos investigadores han especulado que los efectos centrales y periféricos de las imidazolinas como agentes hipotensores pueden estar relacionados con los receptores de imidazolina (Bousquet y col., “Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments”, 26: S1-S6 (1995); Reis y col., “The Imidazoline Receptor: Pharmacology, Functions, Ligands, and Relevance to Biology and Medicine”, Ann.

N.Y. Acad. Sci., 763: 1-703 (1995).

Los compuestos que tienen actividad adrenérgica se conocen bien en la técnica y se describen en numerosas patentes y publicaciones científicas, por ejemplo Medicinal Chemistry Research, vol. 4, nº 5, 1994, páginas 346-364, documento WO97/16727, documento WO 01/00586, documento WO99/28300 y documento WO 03/099795. Las dos familias principales del receptor adrenérgico se denomina receptores alfa adrenérgicos y receptores beta adrenérgicos en la técnica y se sabe que cada una de estas dos familias tienen subtipos, que se designan mediante letras del alfabeto, tales como α2A, α2B y α2C. Se sabe generalmente que la actividad adrenérgica es útil para el tratamiento de animales de especies mamíferas, incluyendo seres humanos, para curar o aliviar los síntomas y características de numerosas enfermedades y afecciones. En otras palabras, se acepta generalmente en la técnica que las composiciones farmacéuticas que tienen un compuesto o compuestos adrenérgicos como principio activo son útiles para el tratamiento, entre otras cosas, de glaucoma, dolor crónico, migrañas, insuficiencia cardiaca y trastornos psicóticos. También se sabe que los compuestos que tienen actividad adrenérgica, tales como agonistas de α2A, pueden asociarse con efectos secundarios no deseables. Los ejemplos de dichos efectos secundarios incluyen hiper e hipotensión, sedación, actividad locomotora y variaciones de la temperatura corporal.

Se ha descubierto de acuerdo con la presente divulgación que los compuestos adrenérgicos que actúan selectivamente, y preferentemente incluso específicamente, como agonistas de los subtipos de receptor α2C o α2B/α2C (denominados en lo sucesivo en el presente documento como α2C o α2B/2C) que se prefieren al subtipo de receptor α2A, con compuestos adrenérgicos que son agonistas funcionalmente selectivos del subtipo de receptor α2C que se prefiere al subtipo de receptor α2A y el subtipo de receptor α2B/2C, poseen propiedades terapéuticas deseables asociadas con receptores adrenérgicos pero sin tener uno

o más efectos secundarios no deseables tales como cambios en la presión sanguínea (por ejemplo, un efecto hipertensor o hipotensor) o sedación. Para los propósitos de esta divulgación un compuesto se define como un agonista activo del subtipo de receptor α2C si la eficacia del compuesto en el receptor α2C es ≥ 30 % de Emáx (ensayo de GTPγS). Un compuesto es un agonista funcionalmente selectivo del subtipo de receptor α2C frente al

subtipo de receptor α2A si la eficacia del compuesto en el receptor α2C es ≥ 30 % de Emáx (ensayo de GTPγS) y su eficacia en el receptor α2A es ≥ 30 % de Emáx (ensayo de GTPγS). Existe una necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con receptores adrenérgicos α2C. Además, existe la necesidad de desarrollar compuestos que sean funcionalmente selectivos para el subtipo de receptor α2C con respecto al subtipo de receptor α2A o el subtipo de receptor α2B/α2C. Es, por lo tanto, un objeto de la presente divulgación proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejora de dichas enfermedades y trastornos. Sumario de la Invención

10 En sus numerosos ejemplos, la presente divulgación proporciona una nueva clase de compuestos heterocíclicos como agonistas activos o funcionalmente selectivos del receptor adrenérgico α2C, estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros), sales, solvatos o polimorfos de los mismos, procedimientos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, procedimientos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y procedimientos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más afecciones asociadas con los receptores α2C usando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.

En un ejemplo, la divulgación proporciona un compuesto, o sales farmacéuticamente 20 aceptables, solvatos o polimorfos de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I;

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de dicho compuesto, en la que: A es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos, y está sustituido con al menos un R5, X es -O-, -S(O)p-o -N(R6)-;

12 34 21

J, J, Jy Json independientemente -N-, -N(O)-o -C(R)-, con la condición de que 0-3 de J, J2, J3 y J4 sean -N-; R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN, -NO2,

7 77' 7 77' 77'(CH2)qYR, -(CH2)qNRYR, -(CH2)qOYR, -(CH2)qON=CRR, -P(=O)(OR)(OR),

P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R82, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,...

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

5 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en la que: A es imidazolilo y está sustituido con al menos un R5; X es -O-o -S(O)p-;

1234 2

J, J, Jy Json independientemente -C(R)-, R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN,

777'7 77'77'

10 -NO2, -(CH2)qYR, -(CH2)qNRYR, -(CH2)qOYR, -(CH2)qON=CRR, -P(=O)(OR)(OR), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R82, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; Y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR7-,

7 777777

15 C(=O)O-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -C(=NR)NR-, -C(=NR)NRO-, -S(O)p-, SO2NR-y C(S)NR7-; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y (=O), y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente

20 sustituidos con al menos un R5, con la condición de que cuando n es 3 ó 4, no más de 2 de los grupos R3 puedan ser (=O); R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y CN y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente

25 sustituidos con al menos un R5; R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -SR7, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos

77' 7

30 uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -NRRy -SR, R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN,

77' 7 7777'8 77'

NO2, -NRRy -SRy -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -SO2Ry -SO2NRR; R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; R7' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; o

R7 y R7' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene, además del átomo N, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, -N(R9)-y S, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 restos R5 seleccionados independientemente,

R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -C(O)-R10 ,

10 10

C(O)-ORy -S(O)p-ORy grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, N(R11)2 y -SR11 ; R11 es un resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es 1-5;

n es 1-3; p es 0-2; q es 0-6; y w es 0-4; en la que:

alquilo significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena; alquinilo significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena arilo significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de 6 a 14 átomos de carbono; heteroarilo significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de 5 a 14 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación; aralquilo o arilalquilo significa un grupo aril-alquil-en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo; alquilarilo significa un grupo alquil-aril-en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del arilo; cicloalquilo significa un sistema de anillos no aromático, mono-o multicíclico, que comprende de 3 a 10 átomos de carbono; halógeno y halo significan flúor, cloro, bromo o yodo; heterociclilo significa un sistema de anillos no aromático, saturado, monocíclico

o multicíclico, que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación, y no hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos; heteroaralquilo significa un grupo heteroaril-alquil-en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo; heterociclilalquilo significa un grupo heterociclil-alquilo en el que el heterociclilo y el alquilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del grupo alquilo; alcoxi significa un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter; y

5 ariloxi significa un grupo aril-O-en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en la que:

10 R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R6; R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo,

15 alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; m es 1 ó 2; n es 1 ó 2; y

20 q es 0-3.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X es -O-,

4.

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en el que: R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo,

heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; y z es 0-3.

5.

**(Ver fórmula)**

10

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN, -NO2, -SR7

7 77' 7 77' 77'

(CH2)qYR, -(CH2)qNRYR, -(CH2)qOYR, -(CH2)qON=CRR, -P(=O)(OR)(OR), P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R82, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo,

15 cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos

20 con al menos un R5; R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; y

25 z es 0-3.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que X es -O-, n es 1, m es 1 y R4 es H.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN, -NO2, -SR7

7 77' 7 77' 77'

(CH2)qYR, -(CH2)qNRYR, -(CH2)qOYR, -(CH2)qON=CRR, -P(=O)(OR)(OR),

5 P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R82, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo,

10 heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos

15 con al menos un R5; y z es 0-3.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que X es O, n es 1, m es 1 y R4 es H.

20 9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 se selecciona entre el grupo que

777' 7 77'

consiste en -(CH2)qYR, -(CH2)qNRYR-(CH2)qOYRy -(CH2)qON=CRR.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la

5 reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y al menos un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la

reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y al menos un 10 soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

15 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en esteroides

20 antiinflamatorios, inhibidores de PDE-4, agentes anti-muscarínicos, cromolina sódica, antagonistas del receptor H1, agonistas de 5-HT1, AINE, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agonistas del receptor de angiotensina II, β-bloqueantes, β-agonistas, antagonistas de leucotrieno, diuréticos, antagonistas de aldosterona, agentes ionotrópicos, péptidos natriuréticos, agentes de tratamiento del dolor, agentes antiansiedad, agentes antimigrañas y agentes terapéuticos adecuados para tratar afecciones cardiacas, trastornos picóticos y glaucoma.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en esteroides, inhibidores de PDE-4, agentes anti-muscarínicos, cromolina sódica, antagonistas del receptor H1, agonistas de 5-HT1, AINE, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agonistas del receptor de angiotensina II, β-bloqueantes, β-agonistas, antagonistas de leucotrieno, diuréticos, antagonistas de aldosterona, agentes ionotrópicos, péptidos natriuréticos, agentes de tratamiento del dolor, agentes antiansiedad, agentes antimigrañas y agentes terapéuticos adecuados para tratar afecciones cardiacas, trastornos picóticos y glaucoma.

17. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para estimular selectivamente los receptores adrenérgicos α2C en una célula.

18. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar una o más afecciones asociadas con receptores adrenérgicos α2C.

19. El uso de la reivindicación 18, en el que n es 1 y X es -O-.

20. El uso de la reivindicación 18, en el que cada uno de J1-J4 es -C(H)-, n es 1 y X es -O-.

21. El uso de la reivindicación 18, en el que n es 1 y X es -S(O)p-.

22. Uso de un compuesto de la reivindicación 10 para la preparación de un medicamento para tratar una o más afecciones asociadas con receptores adrenérgicos α2C.

23. El uso de la reivindicación 18, en el que las afecciones se seleccionan entre el grupo que consiste en rinitis alérgica, congestión, dolor, diarrea, glaucoma, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia cardiaca, trastornos maníacos, depresión, ansiedad, migrañas, incontinencia urinaria inducida por estrés, daño neuronal por isquemia y esquizofrenia.

24. El uso de la reivindicación 18, en el que las afecciones se seleccionan entre el grupo que consiste en rinitis alérgica, congestion, dolor, diarrhea, glaucoma, insuficiencia cardiaca

congestiva, isquemia cardiaca, trastornos maníacos, depresión, ansiedad y esquizofrenia.

25. El uso de la reivindicación 23, en el que la afección es congestión.

26. El uso de la reivindicación 24, en el que la afección es congestión.

27. El uso de la reivindicación 25, en el que la congestión está asociada con rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, rinitis no alérgica, rinitis vasomotora, rinitis medicamentosa, sinusitis, rinosinusitis aguda o rinosinusitis crónica.

28. El uso de la reivindicación 25, en el que la congestión está provocada por pólipos o está inducida viralmente.

29. El uso de la reivindicación 26, en el que la congestión está asociada con rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, rinitis no alérgica, rinitis vasomotora, rinitis medicamentosa, sinusitis, rinosinusitis aguda o rinosinusitis crónica.

30. El uso de la reivindicación 26, en el que la congestión está provocada por pólipos o está inducida viralmente.

31. El uso de la reivindicación 23, en el que la afección es dolor.

32. El uso de la reivindicación 31, en el que el dolor está asociado con neuropatía, inflamación, artritis o diabetes.

33. El uso de la reivindicación 20, en el que la afección es dolor.

34. El uso de la reivindicación 33, en el que el dolor está asociado con neuropatía, inflamación, artritis o diabetes.

35. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12 que es una preparación en forma sólida.

36. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

37. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

38. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.