COMPUESTO BICICLICO, PRODUCCION Y SU USO.
(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,
2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida, o una sal de la misma
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP02/08043.
Solicitante: TOBIRA THERAPEUTICS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 214 CARNEGIE CENTER, SUITE 306,PRINCETON, NJ 08540.
Inventor/es: KANZAKI, NAOYUKI, BABA, MASANORI, SHIRAISHI, MITSURU, IIZAWA,YUJI, AIKAWA,KATSUJI, SETO,MASAKI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 10 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D225/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 225/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de siete miembros, que tienen un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.
- C07D313/20 C07D […] › C07D 313/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/335 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. fungicromina.
- A61K31/395 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina o rifamicina.
- A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
- A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
- A61P31/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
- C07D225/06 C07D 225/00 […] › condensados con un ciclo de seis miembros.
- C07D313/20 C07D 313/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación antigua:
- A61K31/335 A61K 31/00 […] › que tienen el oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. fungicromina.
- A61K31/395 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina o rifamicina.
- A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
- A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
- A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
- C07D225/06 C07D 225/00 […] › condensados con un ciclo de seis miembros.
- C07D313/20 C07D 313/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Compuesto bicíclico, producción y su uso.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto cíclico nuevo que tiene actividad antagonista de CCR, en especial actividad antagonista de CCR5, y al uso del mismo.
Técnica antecedente
Recientemente se han desarrollado inhibidores de la proteasa del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) para el tratamiento del SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Con el uso combinado de un inhibidor de la proteasa con cualquiera de los dos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH que se han usado habitualmente, el tratamiento del SIDA ha progresado de manera notable. Sin embargo, el tratamiento no es lo suficientemente eficaz todavía, y es deseable el desarrollo de un nuevo medicamento anti-SIDA basado en un mecanismo de acción diferente.
Ya se conocía CD4 como receptor cuando el VIH invade una célula objetivo. Recientemente se han descubierto nuevos receptores, CCR5 como segundo receptor del VIH dirigido a macrófagos, y CXCR4 como segundo receptor del VIH dirigido a células T, un receptor de quimiocinas conjugado a proteína G que tiene una estructura proteica con siete dominios transmembrana, lo que sugiere un papel crítico de estos receptores de quimiocinas para la infección y la transmisión del VIH. De hecho, se ha informado que un hombre que tenía resistencia a la infección, incluso tras exposiciones repetidas al virus, tenía una mutación por la cual el gen CCR5 estaba eliminado de manera homóloga. Así, los antagonistas de CCR5 son prometedores para proporcionar un nuevo medicamento para el VIH, y se ha informado de ejemplos de síntesis de derivados de anilida nuevos que tienen actividad antagonista de CCR5, por ejemplo, en el documento PCT/JP98/05708 (documento WO99/32100), la solicitud de patente japonesa nº 10-234388 (documento WO00/10965), y la solicitud de patente japonesa nº 10-363404 (documento PCT/JP99/07148), aunque no se ha informado de un antagonista de CCR5 que se haya comercializado como medicamento terapéutico para el SIDA. Además, se ha descrito un compuesto que tiene actividad antagonista de CCR5 que es útil como medicamento preventivo del SIDA en el documento JP 2001-026586 A, pero dicho compuesto tiene una estructura diferente del compuesto de la presente invención.
Objetivos de la invención
La presente invención proporciona un compuesto bicíclico nuevo que es útil para prevenir y tratar las enfermedades infecciosas por VIH, especialmente el SIDA, debido a su actividad antagonista de CCR, en especial la actividad antagonista de CCR5.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han estudiado de manera intensiva los compuestos que tienen actividad antagonista de CCR5, y han descubierto que el compuesto mencionado en las reivindicaciones (en adelante en la presente memoria, a veces, mencionado como el compuesto de la invención), tiene excelentes propiedades farmacológicas clínicamente favorables, que incluyen la actividad antagonista de CCR, en especial la actividad antagonista de CCR5, y han completado la presente invención.
Así, la presente invención proporciona:
[1] (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida, o una sal de la misma.
[2] La sal de hidrocloruro de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.
[3] La sal de metanosulfonato de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.
[4] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores y un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[5] El compuesto definido en cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores para el uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa por VIH.
[6] El compuesto del punto [5] anterior para el uso en el tratamiento del SIDA.
[7] El compuesto del punto [5] anterior en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la proteasa, o combinaciones de los mismos.
Las realizaciones descritas más adelante en la presente memoria, salvo por la materia de las reivindicaciones, no son según la invención, pero son útiles para entender la invención y su realización.
[1] Un compuesto de fórmula:
en la que R1 es un anillo de 5 a 6 miembros cíclico que puede estar sustituido; X1 es un enlace o un grupo de cadena bivalente cuyo resto de cadena lineal está constituido por 1 a 4 átomos; el anillo A es un anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido; el anillo B es un anillo de 8 a 10 miembros que puede estar sustituido; cada E1 y E4 es un átomo de carbono que puede estar sustituido o un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido; cada E2 y E3 es un átomo de carbono que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, un átomo de azufre que puede estar oxidado, o un átomo de oxígeno; cada a y b es un enlace simple o un enlace doble; X2 es un grupo de cadena bivalente cuyo resto de cadena lineal está constituido por 1 a 4 átomos; Z1 es un enlace o un grupo cíclico bivalente; Z2 es un enlace o un grupo bivalente; y R2 es (1) un grupo amino que puede estar sustituido y cuyos átomos de nitrógeno se pueden convertir en amonio cuaternario u óxido, (2) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido, que puede contener un átomo de azufre o de oxígeno como átomo constituyente del anillo, y cuyo átomo de nitrógeno se puede convertir en amonio cuaternario u óxido, (3) un grupo de la fórmula:
en la que k es 0 ó 1; cuando k es 0, el átomo de fósforo puede formar una sal de fosfonio; cada R5 y R6 es un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, un grupo hidroxi que puede estar sustituido o un grupo amino que puede estar sustituido; y R5 y R6 pueden formar un anillo con el átomo de fósforo adyacente, (4) un grupo amidino que puede estar sustituido, o (5) un grupo guanidino que puede estar sustituido; o una sal del mismo, con tal de que se excluya un compuesto de la fórmula:
en la que el anillo A1 es un anillo de benceno que puede estar sustituido; Y1 es un grupo bivalente de forma que el anillo B1 forma un anillo de 8 miembros; Q1 es un grupo de la fórmula:
en la que X es un enlace o un grupo bivalente; y R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, o se pueden unir entre sí para formar un anillo; y Q2 es hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido;
[2] El compuesto del punto [1] anterior, en el que R1 es benceno, furano, tiofeno, piridina, ciclopentano, ciclohexano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, o tetrahidropirano, cada uno de los cuales puede estar sustituido;
[3] El compuesto del punto [1] anterior, en el que R1 es benceno que puede estar sustituido;
[4] El compuesto del punto [1] anterior, en el que el anillo B es un anillo de 8 miembros que puede estar sustituido;
[5] El compuesto del punto [1] anterior, en el que Z1 es fenileno que puede estar sustituido con sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en (1) un átomo de halógeno; (2) un grupo alquilo de 1 a 4 carbonos que puede estar sustituido con átomo(s) de halógeno; y (3) un grupo alcoxi de 1 a 4 carbonos que puede estar sustituido con átomo(s) de halógeno;
[6] El compuesto del punto [1] anterior, en el que Z1 es fenileno que puede estar sustituido con metilo o trifluorometilo;
[7] El compuesto del punto [1] anterior, en el que Z2...
Reivindicaciones:
1. (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida, o una sal de la misma.
2. La sal de hidrocloruro de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.
3. La sal de metanosulfonato de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
5. El compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa por VIH.
6. El compuesto de la reivindicación 5 para el uso en el tratamiento del SIDA.
7. El compuesto de la reivindicación 5 en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la proteasa, o combinaciones de los mismos.
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