COMPOSICIONES Y METODOS PARA MEJORAR LA SALUD VASCULAR.

Un producto alimenticio que no es chocolate y que comprende (i) procianidinas de cacao seleccionadas entre monómeros de procianidinas de cacao y oligómeros derivados de dichos monómeros,

y (ii) un agente reductor del nivel de colesterol basado en esterol y/o estanol; en que los monómeros de procianidinas de cacao tienen la fórmula: **(Ver fórmula)** y los oligómeros comprenden de 2 a 18 unidades monómeras conectadas por medio de enlaces interflavánicos de (4 flecha 6) y/o (4 flecha 8); y en que el producto alimenticio comprende al menos 10 µg de procianidinas de cacao/g

Composiciones y métodos para mejorar la salud vascular.

Campo del invento

Este invento se refiere a composiciones que contienen procianidinas de cacao en combinación con al menos un agente reductor del nivel de colesterol basado en esterol y/o estanol, que son útiles para mejorar la salud vascular, incluyendo el tratamiento y la prevención de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular.

Fundamento del invento

La enfermedad de las arterias coronarias, la forma primaria de la enfermedad cardiovascular (CVD; del inglés, cardiovascular disease), es actualmente la causa principal de muerte en los Estados Unidos. La enfermedad cerebrovascular es la tercera. La etiología tanto de la enfermedad de las arterias coronarias como de la enfermedad cerebrovascular se atribuye a la aterosclerosis. A través de sus manifestaciones clínicas, la aterosclerosis es la causa principal de los más de un millón de ataques cardíacos, aproximadamente 400.000 accidentes cerebrovasculares que se producen cada año y numerosos problemas relacionados con la circulación vascular. Muchos pacientes están aquejados de hipertensión.

Una sustancial recopilación de evidencias ha establecido una relación causal entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis prematura; cuanto mayores son los niveles de colesterol plasmático, mayor es el riesgo de un subsiguiente ataque al corazón [véase, por ejemplo, D. Steinberg, JAMA 264: 3047 (1990)]. Se cree que, en la cadena de procesos que conducen a la aterosclerosis, el proceso inicial es la formación de "vetas grasas" en las arterias carótidas, coronarias y cerebrales y en la aorta. Estas lesiones incluyen depósitos grasos de colesterol y éster de colesterilo que se encuentran principalmente en las células de músculo liso y los macrófagos de la capa íntima. La migración y proliferación de células de músculo liso vascular desempeñan un papel crucial en la patogénesis de la aterosclerosis después del depósito inicial de lípido.

Además, el desarrollo de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular es modulado por, y/o está asociado con, la oxidación de LDL, la actividad ciclooxigenasa (COX), la actividad lipoxigenasa (LOX), la producción de óxido nítrico (NO) y la actividad de la óxido nítrico sintasa (NOS). Las relaciones entre las diversas rutas y los procesos con ellas implicados se representan en la Figura 1 y se describen con detalle en el Documento WO 97/36497. En resumen, la oxidación de LDL es una etapa crítica en el inicio de las lesiones (ateromas) que se producen cuando los macrófagos captan LDL oxidativamente modificadas y se transforman en las llamadas "células espumosas". Las enzimas COX y LOX están implicadas en la ruta del ácido araquidónico que conduce a la producción de prostaglandinas y tromboxano A2, conocido este último por causar vasoconstricción y agregación de plaquetas, y, por lo tanto, al progreso de la aterosclerosis. Se sabe que el óxido nítrico inhibe la agregación de plaquetas, la adhesión/quimiotaxis de monocitos y la proliferación de músculo liso vascular, todo lo cual es considerado responsable del progreso de la aterosclerosis. Se ha mostrado que los polifenoles de cacao ejercen efectos beneficiosos sobre los procesos anteriormente descritos al inhibir la oxidación de LDL, potenciar la actividad NO/NOS e inhibir la actividad COX/LOX. Estos efectos se muestran, por ejemplo, en la Solicitud Internacional nº PCT/US97/05693, publicada como WO 97/36497, y en los ejemplos presentados en la solicitud. Se pueden utilizar polifenoles de cacao para tratar o prevenir estados de los que se sabe que resultan afectados por la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroides, tal como, por ejemplo, la aspirina.

En el Documento WO 98/33494 se describen composiciones que comprenden antioxidantes para uso en el tratamiento y la prevención de microangiopatías y macroangiopatías.

A pesar de los beneficios del polifenol de cacao sobre las diversas rutas y estados asociados con la inducción y el progreso de la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca coronaria (CHD; del inglés, coronary heart disease), se ha hallado que estos compuestos no ejercen un sensible efecto reductor del nivel de colesterol. De esta manera, los inventores han preparado una composición mejorada que contiene polifenoles en combinación con al menos un agente reductor de los niveles de colesterol. La composición ejerce efectos potenciados sobre la salud vascular de un mamífero, particularmente de un ser humano, en comparación con las composiciones previamente conocidas que contenían polifenol o agentes reductores del nivel de colesterol.

Sumario del invento

El invento se refiere a composiciones para mejorar la salud vascular en un mamífero, en particular en un ser humano o un animal de veterinario.

En un aspecto, el invento se refiere a un producto alimenticio que no es chocolate y que comprende una procianidina de cacao y un agente reductor del nivel de colesterol basado en esterol o estanol. El producto alimenticio puede contener opcionalmente L-arginina.

En otra realización, el invento se refiere a un chocolate (por ejemplo, un chocolate negro) reductor del nivel de colesterol.

En otro aspecto, el invento se refiere a una composición farmacéutica para mejorar la salud vascular, incluyendo la prevención o el tratamiento de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular, en un mamífero, tal como un ser humano o un animal de veterinario, que comprende una procianidina de cacao y un compuesto reductor del nivel de colesterol basado en esterol o estanol, y opcionalmente L-arginina. Los polifenoles de otras fuentes que tienen propiedades similares a las de las procianidinas de cacao pueden ser también utilizados en los productos alimenticios, el chocolate y las composiciones farmacéuticas del invento.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico que representa factores fundamentales que contribuyen al progreso de la enfermedad cardíaca coronaria (CHD) y que muestra cómo los polifenoles de cacao contribuyen a la prevención del progreso de la enfermedad.

Las Figuras 2 A-D muestran el efecto de productos fitoquímicos sobre la síntesis de los prostanoides y las endotelinas por células endoteliales basales, en células endoteliales aórticas bovinas (BAECs; del inglés, bovine aortic endothelial cells) (* = significativamente diferente del testigo para p < 0,05).

Las Figuras 3 A-B muestran los efectos de especies celulares sobre alteraciones, inducidas por procianidina, en la liberación de prostaciclina y endotelina por células endoteliales (ECs; del inglés, endothelial cells).

Las Figuras 4 A-C muestran el efecto del consumo de una bebida de cacao sobre la expresión de GPIIb-IIIA activado en la superficie de las plaquetas, con y sin estimulación con agonistas débiles.

Las Figuras 5 A-C muestran el efecto del consumo de una bebida de cacao sobre la expresión de selectina P activada en la superficie de las plaquetas, con y sin estimulación con agonistas débiles.

La Figura 6 muestra los efectos de los fitosteroles, las procianidinas de cacao y una combinación de los mismos sobre la absorción de epicatequina en el plasma sanguíneo.

La Figura 7 muestra los efectos de los fitosteroles, las procianidinas de cacao y una combinación de los mismos sobre el daño oxidativo a DNA.

La Figura 8 muestra los efectos de los fitosteroles, las procianidinas de cacao y una combinación de los mismos sobre el daño oxidativo a lípidos.

Descripción detallada

El presente invento proporciona un producto alimenticio que no es chocolate y que comprende (i) procianidinas de cacao seleccionadas entre monómeros de procianidinas de cacao y oligómeros derivados de dichos monómeros, y (ii) un agente reductor del nivel de colesterol basado en esterol y/o estanol; en que los monómeros de procianidinas de cacao tienen la fórmula:

y los oligómeros comprenden de 2 a 18 unidades monómeras conectadas por medio de enlaces interflavánicos de (4 rightarrow 6) y/o (4 rightarrow 8); y en que el producto alimenticio comprende al menos 10 µg/g de procianidinas de cacao. Este producto alimenticio es útil para mejorar o promover la salud vascular en un mamífero.

El invento proporciona además un chocolate reductor del nivel...

1. Un producto alimenticio que no es chocolate y que comprende (i) procianidinas de cacao seleccionadas entre monómeros de procianidinas de cacao y oligómeros derivados de dichos monómeros, y (ii) un agente reductor del nivel de colesterol basado en esterol y/o estanol; en que los monómeros de procianidinas de cacao tienen la fórmula:

y los oligómeros comprenden de 2 a 18 unidades monómeras conectadas por medio de enlaces interflavánicos de (4 rightarrow 6) y/o (4 rightarrow 8); y en que el producto alimenticio comprende al menos 10 µg de procianidinas de cacao/g.

2. Un producto alimenticio de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende al menos 100 µg de procianidinas de cacao/g.

3. Un producto alimenticio de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende además una proteína de soja, una fibra soluble y/o L-arginina.

4. Un producto alimenticio de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende además al menos un componente seleccionado entre: calcio, potasio, magnesio, vitamina E, vitamina C, cualquiera de las vitaminas del complejo B, un carotenoide, goma guar y un ácido graso monoinsaturado o poliinsaturado.

5. Un producto alimenticio de acuerdo con la Reivindicación 1, en que las procianidinas de cacao están presentes en forma de (i) un ingrediente de cacao, (ii) un extracto de cacao que contiene procianidinas, o (iii) una fracción del extracto de cacao que contiene al menos un monómero o un oligómero de procianidina.

6. Un producto alimenticio de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el alimento es una bebida.

7. Un producto alimenticio de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el alimento es un alimento para animales de compañía.

8. Un chocolate reductor del nivel de colesterol, que comprende (i) procianidinas de cacao seleccionadas entre monómeros de procianidinas de cacao y oligómeros derivados de dichos monómeros, y (ii) un agente reductor del nivel de colesterol basado en esterol y/o estanol; en que los monómeros de procianidinas de cacao tienen la fórmula:

y los oligómeros comprenden de 2 a 18 unidades monómeras conectadas por medio de enlaces interflavánicos de (4 rightarrow 6) y/o (4 rightarrow 8); y en que el chocolate es un chocolate negro que comprende al menos 3600 µg de procianidinas de cacao por gramo de chocolate, o un chocolate con leche que comprende al menos 1000 µg de procianidinas de cacao por gramo de chocolate, cantidades que se basan en la cantidad total de sólidos de cacao no grasos en el producto.

9. Un chocolate de acuerdo con la Reivindicación 8, que comprende además una proteína de soja, una fibra soluble y/o L-arginina.

10. Un chocolate de acuerdo con la Reivindicación 8, que comprende además al menos un componente seleccionado entre: calcio, potasio, magnesio, vitamina E, vitamina C, cualquiera de las vitaminas del complejo B, un carotenoide, goma guar y un ácido graso monoinsaturado o poliinsaturado.

11. Un chocolate de acuerdo con la Reivindicación 8, en que las procianidinas de cacao están presentes en forma de (i) un ingrediente de cacao, (ii) un extracto de cacao que contiene procianidinas, o (iii) una fracción del extracto de cacao que contiene al menos un monómero o un oligómero de procianidina.

12. Un envase que comprende un producto alimenticio como el definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 o un chocolate como el definido en cualquiera de las Reivindicación 8 a 11, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso del producto alimenticio o el chocolate para promover la salud vascular y/o reducir el riesgo de enfermedad cardíaca.

13. Una composición farmacéutica para uso en la promoción de la salud vascular de un ser humano o un animal de veterinario, que comprende (i) procianidinas de cacao seleccionadas entre monómeros de procianidinas de cacao y oligómeros derivados de dichos monómeros, y (ii) un agente reductor del nivel de colesterol basado en esterol y/o estanol; en que los monómeros de procianidinas de cacao tienen la fórmula:

y los oligómeros comprenden de 2 a 18 unidades monómeras conectadas por medio de enlaces interflavánicos de (4 rightarrow 6) y/o (4 rightarrow 8); y en que la composición es formulada para que suministre una dosis de procianidinas de cacao de al menos 50 mg al día.

14. Una composición para uso de acuerdo con la Reivindicación 13, en que la composición es para promover la salud cardiovascular y/o la salud coronaria.

15. Una composición para uso de acuerdo con la Reivindicación 13, en que la composición es para tratar o prevenir la aterosclerosis o la enfermedad cardiovascular.