COMPOSICION PARA INHIBIR LA PROTEASA DEL VIH.

Un compuesto de fórmula (I),

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/037745.

Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: DEPT. 377, BLDG AP6A-1 100 ABBOTT PARK ROAD,ABBOTT PARK, IL 60064-6008.

Inventor/es: RANDOLPH, JOHN, T., SUN, MINGHUA, ZHAO, CHEN, KEMPF, DALE J., KLEIN, LARRY, L., HUANG,PEGGY,P, FLENTGE,CHARLES,A, CHEN,HUI-JU, DEGOEY,DAVID,A, FLOSI,WILLIAM,J.;, GRAMPOVNIK,DAVID,J, KRUEGER,ALLAN,C, MADIGAN,DAROLD,L, YEUNG,MING,C.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 23 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/175 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el grupo , N — C(O) — N = N — o , p. ej. carbonohidracidas, carbazonas, semicarbacidas, semicarbazonas; Sus tio-análogos.
  • A61K31/18 A61K 31/00 […] › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
  • A61K31/195 A61K 31/00 […] › que tienen un grupo amino.
  • A61K31/277 A61K 31/00 […] › teniendo un ciclo, p. ej. verapamil.
  • A61K31/4168 A61K 31/00 […] › teniendo un átomo de nitrógeno unido en posición 2, p. ej. clonidina.
  • A61K31/65 A61K 31/00 […] › Tetraciclinas.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • C07D213/30 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de oxígeno.
  • C07D213/40 C07D 213/00 […] › Atomo de nitrógeno sustituyente acilado.
  • C07D213/78 C07D 213/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D233/32 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Un átomo de oxígeno.
  • C07D233/72 C07D 233/00 […] › Dos átomos de oxígeno, p. ej. hidantoína.
  • C07D277/28 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno.
  • C07D277/46 C07D 277/00 […] › por ácidos carboxílicos o sus análogos de azufre o nitrógeno.
  • C07D277/48 C07D 277/00 […] › por radicales derivados del ácido carbónico, o sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbonilguanidinas.
  • C07D307/20 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de oxígeno.
  • C07D307/42 C07D 307/00 […] › Atomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/10 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/10 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D409/06 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/06 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D493/04 C07D […] › C07D 493/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación antigua:

  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Fragmento de la descripción:

Composición para inhibir la proteasa del VIH.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos novedosos y a una composición y un método para inhibir la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), una composición y un método para inhibir o tratar una infección por VIH, los procedimientos para elaborar los compuestos y los intermedios sintéticos empleados en los procedimientos.

Antecedentes de la invención

El genoma del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) codifica una proteasa que es responsable de la transformación proteolítica de uno o más precursores poliproteicos tales como los productos génicos pol y gag. La proteasa de VIH transforma el precursor gag en proteínas nucleares y también transforma el precursor pol en transcriptasa inversa y proteasa.

La correcta transformación de las poliproteínas precursoras por la proteasa de VIH es necesaria para el ensamblaje de viriones infecciosos. Por lo tanto, la inhibición de la proteasa de VIH proporciona una diana útil para el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de la infección por VIH.

En los últimos años, los inhibidores de la proteasa de VIH se han convertido en una clase importante de agentes terapéuticos para la inhibición y el tratamiento de la infección por VIH en seres humanos. Los inhibidores de la proteasa de VIH son especialmente eficaces cuando se administran combinados con otras clases de agentes terapéuticos de VIH, especialmente inhibidores de transcriptasa inversa de VIH, en "cócteles" de agentes terapéuticos de VIH.

En Drugs of the Future, vol. 26, núm. 3, 2001, páginas 224-231 se describe el inhibidor de la proteasa de VIH Forsamprenavir y sus farmacocinéticas y se discute el estatus de sus pruebas clínicas.

En el documento WO03/078438 se describen compuestos carbamato útiles para inhibir la proteasa de VIH y métodos para su fabricación.

En el documento WO94/05639 se describe una clase novedosa de sulfonamidas que son inhibidoras de la aspartil proteasa y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

El documento WO01/00635 describe compuestos antivirales que son derivados de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-(fosfonoxi)propilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo, composiciones farmacéuticas que los comprenden, procedimientos para su preparación y su uso en el tratamiento de las infecciones retrovirales.

En el documento WO99/33815 y el documento WO99/33792 se describen profármacos de una clase de sulfonamidas que son inhibidores de la aspartil proteasa y composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos. El documento WO02/092595 se refiere a 2-amino-benzoxazolsulfonamidas, su uso como inhibidores de la proteasa aspártica, en particular como inhibidores de amplio espectro de la proteasa de VIH, los procedimientos para su preparación así como las composiciones farmacéuticas y kits diagnósticos que los comprenden.

En el documento WO95/06030 se describen compuestos de hidroxietilaminosulfonamida, composiciones que los comprenden y un método para inhibir proteasas retrovirales.

En el Journal of American Chemical Society, 119(21), 1997, páginas 4874-4881 se discuten estrategias de purificación de bancos de moléculas basadas en los principios de la reactividad molecular complementaria y el reconocimiento molecular utilizando como uno de los ejemplos la oxidación de Moffatt paralela de hidroxietilaminas.

En el documento WO02/06292 se describen ésteres fosfato de bis-aminoácido-sulfonamidas que contienen bencilaminas sustituidas y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Tales compuestos son útiles como inhibidores de la proteasa de VIH.

En el Journal of Medicinal Chemistry, vol. 38, Núm. 4, 1995, páginas 581-584 Vázquez et al describen inhibidores de proteasa de VIH-1 basados en el isóstero de (R)-(hidroxietil)sulfonamida.

El documento WO02/10124 describe formas salinas novedosas de un inhibidor conocido de la proteasa de VIH, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos de utilización de estas formas salinas.

En el documento WO95/33464 se describe un método para el tratamiento de infecciones retrovirales de mamíferos, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), utilizando combinaciones de compuestos inhibidores de proteasas retrovirales.

En los documentos US 6.150.556, US 5.914.332 y US 6.251.906 se describen compuestos inhibidores de proteasas retrovirales, composiciones que los comprenden y métodos para inhibir las proteasas retrovirales, tales como la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

En el momento actual, los inhibidores de la proteasa de VIH saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir/ritonavir, fosamprenavir, y atazanavir han sido aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento de la infección por VIH. Existe la continua necesidad de inhibidores mejorados de la proteasa de VIH que sean muy potentes, que tengan menos efectos secundarios y que sean eficaces contra cepas de VIH resistentes.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)


o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, donde:

A es


X es O, S o NH;

R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenil-alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde cada R está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R1 es ORa, -OSO2Ra, -OSO3Ra, -OPO3Ra, -OC(=O)C(H)(R1a)NRaRb o -OC(=O)C(H)(R1a)N(H)C(O)ORa;

R1a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde cada R1a está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRRb, -C(=O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(=O)Ra, -N(Rb)C(=O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Ra)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb y -C(=O)ORa;

R2 es H;

R3 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alquilNRaRb, -alquilN(Rb)C(=O)ORa, -alquilN(Rb)C(=O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alquilN(Rb)SO2NRaRb; donde cada uno de los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del radical cicloalquilalquilo, cicloalquenilo del radical cicloalquenilalquilo, heterociclo del radical heterocicloalquilo, heteroarilo del radical heteroarilalquilo, arilo del radical arilalquilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo,...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I),


o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, donde:

A es


X es O, S o NH;

R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenil-alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde cada R está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C(=O)OH. -C(=O)Oalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;

R1 es ORa, -OSO2Ra, -OSO3Ra, -OPO3Ra, -OC(=O)C(H)(R1a)NRaRb o -OC(=O)C(H)(R1a)N(H)C(O)ORa;

R1a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde cada R1a está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(=O)Ra, -N(Rb)C(=O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Ra)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb y -C(=O)ORa;

R2 es H;

R3 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alquilNRaRb, -alquilN(Rb)C(=O)ORa, -alquilN(Rb)C(=O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alquilN(Rb)SO2NRaRb; donde cada uno de los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del radical cicloalquilalquilo, cicloalquenilo del radical cicloalquenilalquilo, heterociclo del radical heterocicloalquilo, heteroarilo del radical heteroarilalquilo, arilo del radical arilalquilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO2(alquilo), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)alquilo y R3a;

R3a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, donde cada R3a está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO2(alquilo), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)2 y -alquilC(=O)alquilo;

R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo donde cada R4 está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, oxo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, nitroalquilo, -OR4a, -SR4a, -SOR4a, -SO2R4a, -NR4aR4b, -OC(=O)R4a, -C(=O)R4a, -C(=O)OR4a, -C(=O)NR4aR4b, -N(R4b)C(=O)R4a, -N(R4b)C(=O)OR4a, -N(R4b)SO2R4a, -N(R4b)C(=O)NR4aR4b, -N(R4b)SO2NR4aR4b, -alquilSR4a, -alquilSOR4a, -alquilSO2R4a, -alquilNR4aR4b, -alquilOC(=O)R4a, -alquilC(=O)R4a, -alquilC(=O)OR4a, -alquilC(=O)NR4aR4b, -alquilN(R4b)C(=O)R4a, -alquilN(R4b)C(=O)OR4a, -alquilN(R4b)SO2R4a, -alquilN(R4b)C(=O)NR4aR4b, -alquilN(R4b)SO2NR4aR4b, -N(H)C(=O)alquilN(H)C(=O)OR4a, -N(H)C(=O)alquilNR4aR4b, -C(R4b)=NOR4a, -C(NR4aR4b)=NOR4a y -C(R4b)=NOC(=O)alquilNR4aR4b;

R4a y R4b, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroalquilo; donde cada R4a y R4b, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro, ciano, formilo, oxo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(alquilo)2, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, formilalquilo y alcoxialquilo;

R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo; donde cada R7 está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -ORa, -OalquilC(=O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(=O)Ra, -N(Rb)C(=O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb, -C(=O)ORa y R7a;

R7a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R7a está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)2;

R10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)NRaRb, -C(=O)ORa, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R10 está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC(=O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C(=O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C(=O)ORa, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alquilOC(=O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra,-alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H)=N(ORa), -C(alquil)=N(ORa), -C(H)=NNRaRb, -C(alquil)=NNRaRb, -C(H)(=NORa)NRaRb, -C(alquil)(=NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C(=O)Ra, -alquilN(Rb)C(=O)ORa, -alquilN(Rb)C(=O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alquilC(=O)Ra, -alquilC(=O)ORa, -alquilC(=O)NRaRb y R10a;

R10a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R10a está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)2;

Ra y Rb en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada Ra y Rb, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquil)a, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquilo)2 y Rc;

alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquilo)2 y Rc;

Rc es arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada Rc está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)OH, -C=O)Oalqui-lo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquil-N(H)(alquilo), -alquil-N(alquilo)2, -alquil-N(H)C(=O)NH2, -alquil-N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquil-N(H)C(=O)N(alquilo)2, -alquil-C(=O)OH, -alquil-C(=O)Oalquilo, -alquil-C(=O)NH2, -alquil-C(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)2; y

donde dicho profármaco tiene uno, dos o tres grupos hidroxi funcionalizado con R15 donde R15 es


donde

R103 es C(R105)2, O o -N(R105);

R104 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo o dialquilaminocarbonilo,

cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R105)2, alquilo, alquenilo, y R106; donde de 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo, distinto del radical -CH2 que está unido a Z, se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(O), SO2 y N(R105); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R106 se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR105, -R105, -N(R105)2, -CN, -C(O)OR105, -C(O)N(R105)2, -SO2N(R105), -N(R105)C(O)R105, -C(O)R105, -R105, -S(O)R105, -SO2R105, -OCF3, -SR106, -SOR106, -SO2R106, -N(R105)SO2R105, halo, -CF3 y NO2:

Z es CH2, O, S, -N(R105), o, cuando M está ausente, H;

Q es O o S;

W es P o S; donde cuando W es S, Z no es S;

M' es H, alquilo, alquenilo o R106; donde I a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado entre O, S, S(O), SO2, o N(R105); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R106 se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR105, -R103, -N(R105)2, -CN, -C(O)OR105, -C(O)N(R105)2, -SO2N(R105), -N(R105)C(O)R105, -C(O)R105, -SR105, -S(O)R105, -SO2R105, -OCF3, -SR106, -SOR106, -SO2R106, -N(R105)SO2R105, halo, -CF3 y NO2;

R106 es un sistema anular monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, S. SO, SO2 y N(R105); y donde cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, alcoxi, y -OC(O)alquilo;

cada R105 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o alquilo; donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con un sistema anular seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO2, y N(R105); y donde uno cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR105, -R105, -N(R105)2, -N(R105)C(O)R105, -CN, -C(O)OR105, -C(O)N(R105)2, halo y -CF3;

q es 0 o 1;

m es 0 o 1; y

t es 0 o 1.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es OH y R2 es H.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es OH, R2 es H, X es O, y R3 es alquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo-alquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra o -alquilNRaRb.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es OH, R2 es H, X es O, R3 es alquilo o cicloalquilo y R4 es arilo o heteroarilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es OH, R2 es H, R3 es alquilo o cicloalquilalquilo, X es O, y R4 es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR4a, -NR4aR4b y -C(R4b)=NOR4a; donde R4a y R4b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es OH, R2 es H, X es O, R3 es alquilo o cicloalquilalquilo, R4 es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR4a, -NR4aR4b y -C(R4b)=NOR4a, y R7 es alquilo; donde R4a y R4b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, seleccionado del grupo que consiste en

(2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il}butanamida; y

(2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-[3-({2-[N-hidroxietanimidoil]piridin-4-il}metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-3-metilpentanamida.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes seleccionados del grupo que consiste en un segundo inhibidor de la proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de la entrada/fusión de VIH, un inhibidor de la integrasa de VIH y un inhibidor del comienzo del desarrollo/maduración de VIH, o sus combinaciones, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde los segundos inhibidores de la proteasa de VIH se seleccionan del grupo que consiste en ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423. RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH se selecciona del grupo que consiste en lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (pm-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120 y TMC-115.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor de la entrada/fusión de VIH se selecciona del grupo que consiste en enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000. PRO 542. PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355 y UK-427857.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor de la integrasa de VIH se selecciona del grupo que consiste en S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor del comienzo del desarrollo/maduración de VIH es PA-457.

15. Un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para inhibir la replicación de un virus VIH poniendo en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos.

16. Un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para tratar o prevenir una infección por VIH administrando a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos.

17. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 8-14 para tratar o prevenir una infección por VIH administrando a un paciente que necesite tal tratamiento dicha composición farmacéutica.

18. Un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para inhibir una proteasa de VIH que comprende poner en contacto dicha proteasa de VIH con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos.

19. Una composición farmacéutica que comprende:

(1) un compuesto o combinación de compuestos, definiéndose cada uno de dichos compuestos como en una de las reivindicaciones 1-7;
(2) un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(3)
(a)uno, dos o tres inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH, o (b)uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores de la entrada/fusión del VIH, o (c)uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores de la integrasa de VIH, o (d)uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores del comienzo del desarrollo/maduración del VIH.

20. Una composición que comprende

(1) un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-7; y
(2)
(a)uno o más inmunomoduladores, agentes antivirales, otros agentes antiinfecciosos o vacunas, (b)un antifúngico, o (c)un antibacteriano, o (d)un antineoplásico, o (e)un fármaco para tratar enfermedades neurológicas, o (f)un antiprotozoico, o (g)ritonavir combinado con o no combinado con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa.

 

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