Un compuesto de fórmula (I),

Composición para inhibir la proteasa del VIH.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos novedosos y a una composición y un método para inhibir la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), una composición y un método para inhibir o tratar una infección por VIH, los procedimientos para elaborar los compuestos y los intermedios sintéticos empleados en los procedimientos.

Antecedentes de la invención

El genoma del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) codifica una proteasa que es responsable de la transformación proteolítica de uno o más precursores poliproteicos tales como los productos génicos pol y gag. La proteasa de VIH transforma el precursor gag en proteínas nucleares y también transforma el precursor pol en transcriptasa inversa y proteasa.

La correcta transformación de las poliproteínas precursoras por la proteasa de VIH es necesaria para el ensamblaje de viriones infecciosos. Por lo tanto, la inhibición de la proteasa de VIH proporciona una diana útil para el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de la infección por VIH.

En los últimos años, los inhibidores de la proteasa de VIH se han convertido en una clase importante de agentes terapéuticos para la inhibición y el tratamiento de la infección por VIH en seres humanos. Los inhibidores de la proteasa de VIH son especialmente eficaces cuando se administran combinados con otras clases de agentes terapéuticos de VIH, especialmente inhibidores de transcriptasa inversa de VIH, en "cócteles" de agentes terapéuticos de VIH.

En Drugs of the Future, vol. 26, núm. 3, 2001, páginas 224-231 se describe el inhibidor de la proteasa de VIH Forsamprenavir y sus farmacocinéticas y se discute el estatus de sus pruebas clínicas.

En el documento WO03/078438 se describen compuestos carbamato útiles para inhibir la proteasa de VIH y métodos para su fabricación.

En el documento WO94/05639 se describe una clase novedosa de sulfonamidas que son inhibidoras de la aspartil proteasa y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

El documento WO01/00635 describe compuestos antivirales que son derivados de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-(fosfonoxi)propilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo, composiciones farmacéuticas que los comprenden, procedimientos para su preparación y su uso en el tratamiento de las infecciones retrovirales.

En el documento WO99/33815 y el documento WO99/33792 se describen profármacos de una clase de sulfonamidas que son inhibidores de la aspartil proteasa y composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos. El documento WO02/092595 se refiere a 2-amino-benzoxazolsulfonamidas, su uso como inhibidores de la proteasa aspártica, en particular como inhibidores de amplio espectro de la proteasa de VIH, los procedimientos para su preparación así como las composiciones farmacéuticas y kits diagnósticos que los comprenden.

En el documento WO95/06030 se describen compuestos de hidroxietilaminosulfonamida, composiciones que los comprenden y un método para inhibir proteasas retrovirales.

En el Journal of American Chemical Society, 119(21), 1997, páginas 4874-4881 se discuten estrategias de purificación de bancos de moléculas basadas en los principios de la reactividad molecular complementaria y el reconocimiento molecular utilizando como uno de los ejemplos la oxidación de Moffatt paralela de hidroxietilaminas.

En el documento WO02/06292 se describen ésteres fosfato de bis-aminoácido-sulfonamidas que contienen bencilaminas sustituidas y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Tales compuestos son útiles como inhibidores de la proteasa de VIH.

En el Journal of Medicinal Chemistry, vol. 38, Núm. 4, 1995, páginas 581-584 Vázquez et al describen inhibidores de proteasa de VIH-1 basados en el isóstero de (R)-(hidroxietil)sulfonamida.

El documento WO02/10124 describe formas salinas novedosas de un inhibidor conocido de la proteasa de VIH, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos de utilización de estas formas salinas.

En el documento WO95/33464 se describe un método para el tratamiento de infecciones retrovirales de mamíferos, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), utilizando combinaciones de compuestos inhibidores de proteasas retrovirales.

En los documentos US 6.150.556, US 5.914.332 y US 6.251.906 se describen compuestos inhibidores de proteasas retrovirales, composiciones que los comprenden y métodos para inhibir las proteasas retrovirales, tales como la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

En el momento actual, los inhibidores de la proteasa de VIH saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir/ritonavir, fosamprenavir, y atazanavir han sido aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento de la infección por VIH. Existe la continua necesidad de inhibidores mejorados de la proteasa de VIH que sean muy potentes, que tengan menos efectos secundarios y que sean eficaces contra cepas de VIH resistentes.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, donde:

A es

X es O, S o NH;

R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenil-alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde cada R está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH₂, -N(H)alquilo, -N(alquilo)₂, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R₁ es OR_a, -OSO₂R_a, -OSO₃R_a, -OPO₃R_a, -OC(=O)C(H)(R_1a)NR_aR_b o -OC(=O)C(H)(R_1a)N(H)C(O)OR_a;

R_1a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde cada R_1a está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OR_a, -SR_a, -SOR_a, -SO₂R_a, -SO₂NRR_b, -C(=O)R_a, -NR_aR_b, -N(R_b)C(=O)R_a, -N(R_b)C(=O)OR_a, -N(R_b)SO₂R_a, -N(R_a)SO₂NR_aR_b, -N(R_b)C(=NH)NR_aR_b, -N(R_b)C(=O)NR_aR_b, -C(=O)NR_aR_b y -C(=O)OR_a;

R₂ es H;

R₃ es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilSR_a, -alquilSOR_a, -alquilSO₂R_a, -alquilNR_aR_b, -alquilN(R_b)C(=O)OR_a, -alquilN(R_b)C(=O)R_a, -alquilN(R_b)SO₂R_a o -alquilN(R_b)SO₂NR_aR_b; donde cada uno de los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del radical cicloalquilalquilo, cicloalquenilo del radical cicloalquenilalquilo, heterociclo del radical heterocicloalquilo, heteroarilo del radical heteroarilalquilo, arilo del radical arilalquilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO₂(alquilo), -NH₂, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)₂, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)₂, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo,...

1. Un compuesto de fórmula (I),

o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, donde:

A es

X es O, S o NH;

R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenil-alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde cada R está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH₂, -N(H)alquilo, -N(alquilo)₂, -C(=O)OH. -C(=O)Oalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;

R₁ es OR_a, -OSO₂R_a, -OSO₃R_a, -OPO₃R_a, -OC(=O)C(H)(R_1a)NR_aR_b o -OC(=O)C(H)(R_1a)N(H)C(O)OR_a;

R_1a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde cada R_1a está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OR_a, -SR_a, -SOR_a, -SO₂R_a, -SO₂NR_aR_b, -C(=O)R_a, -NR_aR_b, -N(R_b)C(=O)R_a, -N(R_b)C(=O)OR_a, -N(R_b)SO₂R_a, -N(R_a)SO₂NR_aR_b, -N(R_b)C(=NH)NR_aR_b, -N(R_b)C(=O)NR_aR_b, -C(=O)NR_aR_b y -C(=O)OR_a;

R₂ es H;

R₃ es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilSR_a, -alquilSOR_a, -alquilSO₂R_a, -alquilNR_aR_b, -alquilN(R_b)C(=O)OR_a, -alquilN(R_b)C(=O)R_a, -alquilN(R_b)SO₂R_a o -alquilN(R_b)SO₂NR_aR_b; donde cada uno de los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del radical cicloalquilalquilo, cicloalquenilo del radical cicloalquenilalquilo, heterociclo del radical heterocicloalquilo, heteroarilo del radical heteroarilalquilo, arilo del radical arilalquilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO₂(alquilo), -NH₂, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)₂, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)₂, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO₂(alquilo), -alquilNH₂, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)₂, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH₂, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)₂, -alquilC(=O)alquilo y R_3a;

R_3a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, donde cada R_3a está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO₂(alquilo), -NH₂, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)₂, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(O)N(alquilo)₂, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO₂(alquilo), -alquilNH₂, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)₂, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH₂, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)₂ y -alquilC(=O)alquilo;

R₄ es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo donde cada R₄ está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, oxo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, nitroalquilo, -OR_4a, -SR_4a, -SOR_4a, -SO₂R_4a, -NR_4aR_4b, -OC(=O)R_4a, -C(=O)R_4a, -C(=O)OR_4a, -C(=O)NR_4aR_4b, -N(R_4b)C(=O)R_4a, -N(R_4b)C(=O)OR_4a, -N(R_4b)SO₂R_4a, -N(R_4b)C(=O)NR_4aR_4b, -N(R_4b)SO₂NR_4aR_4b, -alquilSR_4a, -alquilSOR_4a, -alquilSO₂R_4a, -alquilNR_4aR_4b, -alquilOC(=O)R_4a, -alquilC(=O)R_4a, -alquilC(=O)OR_4a, -alquilC(=O)NR_4aR_4b, -alquilN(R_4b)C(=O)R_4a, -alquilN(R_4b)C(=O)OR_4a, -alquilN(R_4b)SO₂R_4a, -alquilN(R_4b)C(=O)NR_4aR_4b, -alquilN(R_4b)SO₂NR_4aR_4b, -N(H)C(=O)alquilN(H)C(=O)OR_4a, -N(H)C(=O)alquilNR_4aR_4b, -C(R_4b)=NOR_4a, -C(NR_4aR_4b)=NOR_4a y -C(R_4b)=NOC(=O)alquilNR_4aR_4b;

R_4a y R_4b, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroalquilo; donde cada R_4a y R_4b, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro, ciano, formilo, oxo, -NH₂, -N(H)alquilo, -N(alquilo)₂, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(alquilo)₂, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, formilalquilo y alcoxialquilo;

R₇ es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo; donde cada R₇ está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OR_a, -OalquilC(=O)NR_aR_b, -SR_a, -SOR_a, -SO₂R_a, -SO₂NR_aR_b, -C(=O)R_a, -NR_aR_b, -N(R_b)C(=O)R_a, -N(R_b)C(=O)OR_a, -N(R_b)SO₂R_a, -N(R_b)SO₂NR_aR_b, -N(R_b)C(=NH)NR_aR_b, -N(R_b)C(=O)NR_aR_b, -C(=O)NR_aR_b, -C(=O)OR_a y R_7a;

R_7a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_7a está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH₂, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)₂, -SH, -S(alquilo), -SO₂(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)₂, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)₂, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH₂, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)₂, -alquilN(H)C(=O)NH₂, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)₂, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH₂, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)₂;

R₁₀ es alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)NR_aR_b, -C(=O)OR_a, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R₁₀ está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -OR_a, -OC(=O)R_a, -SR_a, -SOR_a, -SO₂R_a, -SO₂NR_a, -SO₂OR_a, -NR_aR_b, -N(R_b)NR_aR_b, -N(R_b)C(=O)R_a, -N(R_b)SO₂R_a, -N(R_b)C(=O)OR_a, -N(R_b)C(=O)NR_aR_b, -N(R_b)SO₂NR_aR_b, -C(=O)R_a, -C(=O)NR_aR_b, -C(=O)OR_a, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilOR_a, -alquilOC(=O)R_a, -alquilSR_a, -alquilSOR_a, -alquilSO₂R_a,-alquilSO₂NR_a, -alquilSO₂OR_a, -alquilNR_aR_b, -C(H)=N(OR_a), -C(alquil)=N(OR_a), -C(H)=NNR_aR_b, -C(alquil)=NNR_aR_b, -C(H)(=NOR_a)NR_aR_b, -C(alquil)(=NOR_a)NR_aR_b, -alquilN(R_b)NR_aR_b, -alquilN(R_b)C(=O)R_a, -alquilN(R_b)C(=O)OR_a, -alquilN(R_b)C(=O)NR_aR_b, -alquilN(R_b)SO₂NR_aR_b, -alquilN(R_b)SO₂R_a, -alquilC(=O)R_a, -alquilC(=O)OR_a, -alquilC(=O)NR_aR_b y R_10a;

R_10a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_10a está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH₂, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)₂, -SH, -S(alquilo), -SO₂(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)₂, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)₂, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH₂, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)₂, -alquilN(H)C(=O)NH₂, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)₂, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH₂, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)₂;

R_a y R_b en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_a y R_b, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH₂, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)₂, -SH, -S(alquilo), -SO₂(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquil)_a, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)₂, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH₂, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)₂, -alquilN(H)C(=O)NH₂, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)₂, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH₂, -alquilC(=O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquilo)₂ y R_c;

alternativamente, R_a y R_b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH₂, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)₂, -SH, -S(alquilo), -SO₂(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)₂, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)₂, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH₂, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)₂, -alquilN(H)C(=O)NH₂, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)₂, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH₂, -alquilC(=O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquilo)₂ y R_c;

R_c es arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_c está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH₂, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)₂, -SH, -S(alquilo), -SO₂(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)₂, -C(=O)OH, -C=O)Oalqui-lo, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)₂, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH₂, -alquil-N(H)(alquilo), -alquil-N(alquilo)₂, -alquil-N(H)C(=O)NH₂, -alquil-N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquil-N(H)C(=O)N(alquilo)₂, -alquil-C(=O)OH, -alquil-C(=O)Oalquilo, -alquil-C(=O)NH₂, -alquil-C(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)₂; y

donde dicho profármaco tiene uno, dos o tres grupos hidroxi funcionalizado con R¹⁵ donde R¹⁵ es

donde

R₁₀₃ es C(R₁₀₅)₂, O o -N(R₁₀₅);

R₁₀₄ es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo o dialquilaminocarbonilo,

cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R₁₀₅)₂, alquilo, alquenilo, y R₁₀₆; donde de 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo, distinto del radical -CH₂ que está unido a Z, se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(O), SO₂ y N(R₁₀₅); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R₁₀₆ se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR₁₀₅, -R₁₀₅, -N(R₁₀₅)₂, -CN, -C(O)OR₁₀₅, -C(O)N(R₁₀₅)₂, -SO₂N(R₁₀₅), -N(R₁₀₅)C(O)R₁₀₅, -C(O)R₁₀₅, -R₁₀₅, -S(O)R₁₀₅, -SO₂R₁₀₅, -OCF₃, -SR₁₀₆, -SOR₁₀₆, -SO₂R₁₀₆, -N(R₁₀₅)SO₂R₁₀₅, halo, -CF₃ y NO₂:

Z es CH₂, O, S, -N(R₁₀₅), o, cuando M está ausente, H;

Q es O o S;

W es P o S; donde cuando W es S, Z no es S;

M' es H, alquilo, alquenilo o R₁₀₆; donde I a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado entre O, S, S(O), SO₂, o N(R₁₀₅); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R₁₀₆ se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR₁₀₅, -R₁₀₃, -N(R₁₀₅)₂, -CN, -C(O)OR₁₀₅, -C(O)N(R₁₀₅)₂, -SO₂N(R₁₀₅), -N(R₁₀₅)C(O)R₁₀₅, -C(O)R₁₀₅, -SR₁₀₅, -S(O)R₁₀₅, -SO₂R₁₀₅, -OCF₃, -SR₁₀₆, -SOR₁₀₆, -SO₂R₁₀₆, -N(R₁₀₅)SO₂R₁₀₅, halo, -CF₃ y NO₂;

R₁₀₆ es un sistema anular monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, S. SO, SO₂ y N(R₁₀₅); y donde cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, alcoxi, y -OC(O)alquilo;

cada R₁₀₅ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o alquilo; donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con un sistema anular seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO₂, y N(R₁₀₅); y donde uno cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR₁₀₅, -R₁₀₅, -N(R₁₀₅)₂, -N(R₁₀₅)C(O)R₁₀₅, -CN, -C(O)OR₁₀₅, -C(O)N(R₁₀₅)₂, halo y -CF₃;

q es 0 o 1;

m es 0 o 1; y

t es 0 o 1.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R₁ es OH y R₂ es H.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R₁ es OH, R₂ es H, X es O, y R₃ es alquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo-alquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilSR_a, -alquilSOR_a, -alquilSO₂R_a o -alquilNR_aR_b.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R₁ es OH, R₂ es H, X es O, R₃ es alquilo o cicloalquilo y R₄ es arilo o heteroarilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R₁ es OH, R₂ es H, R₃ es alquilo o cicloalquilalquilo, X es O, y R₄ es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_4a, -NR_4aR_4b y -C(R_4b)=NOR_4a; donde R_4a y R_4b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R₁ es OH, R₂ es H, X es O, R₃ es alquilo o cicloalquilalquilo, R₄ es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_4a, -NR_4aR_4b y -C(R_4b)=NOR_4a, y R₇ es alquilo; donde R_4a y R_4b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, seleccionado del grupo que consiste en

(2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il}butanamida; y

(2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-[3-({2-[N-hidroxietanimidoil]piridin-4-il}metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-3-metilpentanamida.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes seleccionados del grupo que consiste en un segundo inhibidor de la proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de la entrada/fusión de VIH, un inhibidor de la integrasa de VIH y un inhibidor del comienzo del desarrollo/maduración de VIH, o sus combinaciones, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde los segundos inhibidores de la proteasa de VIH se seleccionan del grupo que consiste en ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423. RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH se selecciona del grupo que consiste en lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (pm-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120 y TMC-115.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor de la entrada/fusión de VIH se selecciona del grupo que consiste en enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000. PRO 542. PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355 y UK-427857.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor de la integrasa de VIH se selecciona del grupo que consiste en S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor del comienzo del desarrollo/maduración de VIH es PA-457.

15. Un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para inhibir la replicación de un virus VIH poniendo en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos.

16. Un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para tratar o prevenir una infección por VIH administrando a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos.

17. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 8-14 para tratar o prevenir una infección por VIH administrando a un paciente que necesite tal tratamiento dicha composición farmacéutica.

18. Un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para inhibir una proteasa de VIH que comprende poner en contacto dicha proteasa de VIH con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos.

19. Una composición farmacéutica que comprende:

20. Una composición que comprende