COMPOSICION ACUOSA QUE COMPRENDE UN DERIVADO DE TIAZOL.

Una composición acuosa que comprende un derivado de tiazol de fórmula (I):

**(Ver fórmula)** en la que R 1 es acilo; X es un resto bivalente derivado de un tiazol opcionalmente sustituido; Y es un enlace, alquileno inferior, alquenileno inferior o -CONH-; y Z es un grupo de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R 2 es un grupo de fórmula: -A-B-D-E en la que A es un enlace, alquileno inferior, -NH- o -SO 2-; B es un enlace, alquileno inferior, -CO- u -O-; D es un enlace, alquileno inferior, -NH- o -CH 2NH-, con la condición de que cuando B es -CO- u -O-, D no es un enlace; y E es amino opcionalmente protegido, -N=CH2, **(Ver fórmula)** en la que Q es -S- o -NH-; y R 3 es hidrógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior o -NH-R 4 en la que R 4 es hidrógeno, -NH2 o alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agua y un aditivo seleccionado entre el grupo que consiste en poliol, azúcar distinto de glucosa, alcohol de azúcar, ácido bórico o su sal

Composición acuosa que comprende un derivado de tiazol.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición acuosa que comprende un derivado de tiazol específico.

Técnica anterior

La proteína 1 de adhesión bascular (en lo sucesivo en este documento abreviada como VAP-1) es una amina oxidasa (amina oxidasa sensible a semicarbazida, SSAO) que es abundante en plasma humano y muestra una expresión notablemente aumentada en el endotelio muscular y el músculo liso vascular de la región inflamatoria. Aunque el papel fisiológico de VAP-1 no se ha aclarado hasta hace poco, el gen VAP-1 se clonó en 1998 y se ha informado de que VAP-1 es una proteína de membrana que regula el rodamiento y migración de linfocitos y células NK como una molécula de adhesión bajo regulación de la expresión por citoquina inflamatoria. Aunque la amina que va a hacer de sustrato es desconocida, se considera que es una metilamina generada en cualquier parte de los organismos vivos. Se sabe también que el peróxido de hidrógeno y los aldehídos producidos debido a la actividad de la amina oxidasa en la molécula son factores importantes de la actividad de adhesión.

Los derivados de tiazol representados por la fórmula (A) a continuación son útiles como inhibidores de VAP-1 (publicación de Patente de Estados Unidos Nº 20040259923A1 publicada el 23 de diciembre de 2004).

(A)R¹-NH-X-Y-Z

en la que

R¹ es acilo;

X es un resto bivalente derivado de un tiazol opcionalmente sustituido;

Y es un enlace, alquileno inferior, alquenileno inferior o -CONH-; y

Z es un grupo de fórmula:

en la que R es un grupo de fórmula: -A-B-D-E

en la que A es un enlace, alquileno inferior, -NH- o -SO₂-;

B es un enlace, alquileno inferior, -CO- u -O-;

D es un enlace, alquileno inferior, -NH- o -CH₂NH-; y

E es amino opcionalmente protegido, -N=CH₂,

en la que

Q es -S- o -NH-; y

R³ es hidrógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior o -NH-R⁴ en la que R⁴ es hidrógeno, -NH₂ o alquilo inferior;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Adicionalmente, el documento US 4.780.465 describe una solución acuosa isotónica estable que consiste esencialmente en una cantidad microbiocida eficaz de ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxoquinolin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad isotonizante de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un polialcohol, seleccionado entre el grupo que consiste en glicerina, manitol, glucosa, silitol, silosa, sorbitol y propilenglicol y ácido bórico como un agente de isotonización para la solución, ajustándose la solución a un pH de aproximadamente 3 a 6,5.

Normalmente, al preparar formas de dosificación acuosas tales como una inyección, gotas para los ojos y similares, se añade cloruro sódico para ajustar la presión osmótica de la solución. Sin embargo, el preparar una composición acuosa que comprende el derivado de tiazol anterior, se da el problema de que la presencia de cloruro sódico en la solución disminuye la solubilidad del derivado de tiazol anterior y hace precipitar el derivado.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición acuosa que comprende un cierto derivado de tiazol que es transparente y estable y que puede almacenarse durante un largo tiempo.

De esta manera, la presente invención proporciona

[1] Una composición acuosa que comprende un compuesto de fórmula (I) [en lo sucesivo en ese documento en ocasiones denominado Compuesto (I)]:

(I)R¹-NH-X-Y-Z

en la que

R¹ es acilo;

X es un resto bivalente derivado de tiazol opcionalmente sustituido;

Y es un enlace, alquileno inferior, alquenileno inferior o -CONH-; y

Z es un grupo de fórmula:

en la que R² es un grupo de fórmula: -A-B-D-E

en la que A es un enlace, alquileno inferior, -NH- o -SO₂-;

B es un enlace, alquileno inferior, -CO- u -O-;

D es un enlace, alquileno inferior, -NH- o -CH₂NH-, con la condición de que cuando B es -CO- u -O-, D no es un enlace; y

E es amino opcionalmente protegido, -N=CH₂,

en la que Q es -S- o -NH-; y

R³ es hidrógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior o -NH-R⁴

en la que R⁴ es hidrógeno, -NH₂ o alquilo inferior;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agua y un aditivo seleccionado entre el grupo que consiste en poliol, azúcar distinto de glucosa, alcohol de azúcar, ácido bórico o su sal.

[2] La composición de [1], en la que Z del compuesto (I) es un grupo de fórmula:

en la que R²es un grupo de fórmula:

(en la que G es un enlace, -NHCOCH₂- o alquileno inferior y R⁴ es hidrógeno, -NH₂ o alquilo inferior); -NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[3] La composición de [2], en la que R² del compuesto (I) es un grupo de fórmula:

(en la que G es un enlace, -NHCOCH₂- o alquileno inferior y R⁴ es hidrógeno o alquilo inferior); -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[4] La composición de cualquiera de [1] a [3], en la que R¹ del compuesto (I) es alquilcarbonilo y X es un resto bivalente derivado de tiazol opcionalmente sustituido con metilsulfonilbencilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[5] La composición de [1], en la que el compuesto (I) es N-{4-[2-(4-{[amino(imino)metil] amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida, N-{4-[2-(4-{[amino (imino)metil]amino}fenil)etil]-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il} acetamida, N-{4-[2-(4-{[hidrazino(imino)metil]amino}fenil)etil]-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1, 3-tiazol-2-il}acetami- da, N-{4-[2-(4-{[hidrazino(imino)metil]amino}fenil)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida, o N-(4-{2-[4-(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il) acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Descripción detallada de la invención

En las descripciones anteriores y posteriores de la presente memoria descriptiva, los ejemplos adecuados e ilustración de las diversas definiciones a incluir dentro del alcance de la invención se explican con detalle de la siguiente manera.

Un "halógeno" adecuado incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "inferior" se usa para referirse a un grupo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa.

Un "alquilo inferior" adecuado incluye un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo,...

1. Una composición acuosa que comprende un derivado de tiazol de fórmula (I):

(I)R¹-NH-X-Y-Z

en la que

R¹ es acilo;

X es un resto bivalente derivado de un tiazol opcionalmente sustituido;

Y es un enlace, alquileno inferior, alquenileno inferior o -CONH-; y

Z es un grupo de fórmula:

en la que R² es un grupo de fórmula: -A-B-D-E

en la que A es un enlace, alquileno inferior, -NH- o -SO₂-;

B es un enlace, alquileno inferior, -CO- u -O-;

D es un enlace, alquileno inferior, -NH- o -CH₂NH-, con la condición de que cuando B es -CO- u -O-, D no es un enlace; y

E es amino opcionalmente protegido, -N=CH₂,

en la que

Q es -S- o -NH-; y

R³ es hidrógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior o -NH-R⁴ en la que R⁴ es hidrógeno, -NH₂ o alquilo inferior;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agua y un aditivo seleccionado entre el grupo que consiste en poliol, azúcar distinto de glucosa, alcohol de azúcar, ácido bórico o su sal.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que Z de la fórmula (I) es un grupo de fórmula:

en la que R²es un grupo de fórmula:

(en la que G es un enlace, -NHCOCH₂- o alquileno inferior y R⁴ es hidrógeno, -NH₂ o alquilo inferior); -NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que R² de la fórmula (I) es un grupo de fórmula:

(en la que G es un enlace, -NHCOCH₂- o alquileno inferior y R⁴ es hidrógeno o alquilo inferior); -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R¹ de la fórmula (I) es alquilcarbonilo y X es un resto bivalente derivado de tiazol opcionalmente sustituido con metilsulfonilbencilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que el derivado de tiazol es

N-{4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino)fenil)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{4-[2-(4-{[amino(imino)metil]amino)fenil)etil]-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-{4-[2-(4-{[hidrazino(imino)metil]amino)fenil)etil]-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{4-[2-(4-{[hidrazino(imino)metil]amino)fenil)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida, o

N-(4-{2-[4-(2-([amino(imino)metil]amino}etil)fenil]etil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el poliol es glicerina.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el alcohol de azúcar es manitol.