CICLOBUTANO-1,2-DIONAS 3,4-DI-SUSTITUIDAS COMO LIGANDOS DE LOS RECEPTORES DE QUIMIOCINAS-CXC.

Un compuesto de la fórmula

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07010711.

Solicitante: SCHERING CORPORATION
PHARMACOPEIA DRUG DISCOVERY, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NEW JERSEY 07033-0.

Inventor/es: TAVERAS, ARTHUR, G., BALDWIN, JOHN, J., FERREIRA, JOHAN, A., CHAO, JIANPING, LI, GE, KAISER,BERND, AKI,CYNTHIA,J, BOND,RICHARD,W, DWYER,MICHAEL, CHAO,JIANHUA, YU,YOUNONG, NELSON,KINGSLEY,H, ROKOSZ,LAURA,L, MERRITT,ROBERT J.

Fecha de Publicación: 31 de Mayo de 2010.

Fecha Solicitud PCT: 15 de Abril de 2002.

Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C225/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 225/00 Compuestos que contienen grupos amino y átomos de oxígeno, unidos por enlaces dobles, unidos a la misma estructura carbonada, al menos uno de los átomos de oxígeno, unidos por enlaces dobles, no formando parte de un grupo —CHO, p. ej. aminocetonas. › con grupos amino unidos a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.
C07C237/30 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido unido a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
C07C255/59 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
C07D213/74 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
C07D231/38 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 231/16).
C07D307/52 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
C07D333/36 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de nitrógeno.

Clasificación PCT:

C07C225/20 C07C 225/00 […] › con grupos amino unidos a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.
C07C237/30 C07C 237/00 […] › con el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido unido a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
C07C255/59 C07C 255/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
C07D207/36 C07D […] › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de oxígeno o azufre.
C07D213/74 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
C07D231/38 C07D 231/00 […] › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 231/16).
C07D249/18 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Benzotriazoles.
C07D307/52 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
C07D333/36 C07D 333/00 […] › Atomos de nitrógeno.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

Ciclobutano-1,2-dionas 3,4-di-sustituidas como ligandos de los receptores de quimiocinas-CXC.

Referencia cruzada con la solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/284.026, presentada el 16 de abril del 2001.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos ciclobutanodiona sustituidos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas CXC.

Antecedentes de la invención

Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que secretan una amplia diversidad de células para atraer a macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a los sitios de inflamación y crecimiento tumoral. Existen dos clases principales de quimiocinas, las quimiocinas CXC y las quimiocinas CC. La clase depende de si las dos primeras cisteínas están separadas por un único aminoácido (quimiocinas CXC) o si son adyacentes (quimiocinas CC). Las quimiocinas CXC incluyen interleuquina-8 (IL-8), proteína 1 de activación de neutrófilos (NAP-1), proteína 2 de activación de neutrófilos (NAP-2), GROa, GROß, GRO?, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las quimiocinas CC incluyen RANTES, MIP-1a, MIP-2ß, la proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina. Se sabe que los miembros individuales de las familias de las quimiocinas están unidos por al menos un receptor de quimiocina, estando generalmente las quimiocinas CXC unidas por miembros de la clase de receptores CXCR y las quimiocinas CC por miembros de la clase de receptores CCR. Por ejemplo, IL-8 está unido por los receptores CXCR-1 y CXCR-2.

Dado que las quimiocinas CXC promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas se han implicado en una amplia variedad de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide. Bagglioni et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993).

Las quimiocinas ELRCXC que incluyen IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 y ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 p. 27348-57) también se han implicado en la inducción de la angiogénesis tumoral (desarrollo de nuevos vasos sanguíneos). Se piensa que todas estas quimiocinas ejercen su función uniéndose al receptor CXCR2 acoplado a proteína G con 7 dominios transmembrana (también conocido como IL-8RB), aunque que IL-8 también se une a CXCR1 (también conocido como IL-8RA). Por tanto, su actividad angiogénica es debida a su unión y activación del CXCR2 y posible al CXCR1 para IL-8, expresada en la superficie de las células endoteliales (EC) vasculares en los vasos circundantes.

Se han observado que muchos tipos diferentes de tumores producen quimiocinas ELRCXC y su producción se ha correlacionado con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 2000 Clin Cancer Res 6 p. 2104-2119) y un pronóstico pobre (Yoneda et. al. 1998 J Nat Cancer Inst 90 p. 447-454). Las quimiocinas son factores quimiotácticos potentes y se ha demostrado que las quimiocinas ELRCXC inducen la quimiotaxis de EC. Por tanto, probablemente estas quimiocinas inducen la quimiotaxis de células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Esto puede ser una etapa crítica en la inducción de la angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de CXCR2 o inhibidores duales de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRCXC y por lo tanto bloquearán el crecimiento del tumor. Esta actividad antitumoral se ha demostrado para anticuerpos contra IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 p. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 1.02 p. 465-72) y GROa/Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67 p. 53-62).

También se ha observado que muchas células tumorales expresan CXCR2 y por tanto las células tumorales también pueden estimular su propio crecimiento cuando secretan quimiocinas ELRCXC. Por tanto, junto con la disminución de la angiogénesis, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de células tumorales.

Por tanto, los receptores de quimiocinas CXC representan dianas prometedoras para el desarrollo de nuevos agentes antitumorales y antiinflamatorios.

Todavía existe una necesidad de compuestos que sean capaces de modular la actividad de los receptores de quimiocinas CXC. Por ejemplo, afecciones relacionadas con un incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de subseries de células T y neutrófilos dentro del sitio inflamatorio y del crecimiento de tumores) se beneficiarían de los compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de IL-8. El documento JP 06 092915 describe derivados 1,2-diaminociclobuteno-3,4-diona y su uso para el tratamiento del asma, hipertensión, insuficiencia cardiaca o estenocardia. Además, el documento WO 95/14005 se refiere al diaminociclobuteno-3,4-dionas como relajante de la musculatura lisa.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la que

A se selecciona entre el grupo que consiste en:

en las que,

R⁷ y R⁸ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fluoroalquilo tal como, -CF₃ y -CF₂CH₃; cicloalquilo y cicloalquilalquilo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilo, y
R⁹ es igual o diferente y es de 1 a 3 restos seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF₃, ciano, -OCH₃, y -NO₂₀

B se selecciona entre el grupo que consiste en:

en las que

R² es OH, -NHC(O)R¹³ o -NHSO₂R¹³;
R³ es -SO₂NR¹³R¹⁴ o -SO₂R¹³;
R⁴ es H, -NO₂, ciano, -CH₃, halógeno o -CF₃
R⁵ es H, -CF₃, -NO₂, halógeno o ciano;
R⁶ es H, alquilo o -CF₃;
R¹⁰ y R¹¹ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF₃ -NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹³, -SH, -SO_(t)NR¹³R¹⁴, -SO₂R¹³, -NHC(O)R¹³, -NHSO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³OR¹⁴, -OC(O)R¹³, -COR¹³, -OR¹³ y ciano;
R¹³ y R¹⁴ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre metilo, etilo e isopropilo; o
R¹³ y R¹⁴ cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴ -SO_tNR¹³R¹⁴, -NHSO₂NR¹³R¹⁴ forman un anillo heterocíclico saturado, sin sustituir o sustituido, de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la que

A se selecciona entre el grupo que consiste en:

en las que:

R⁷ y R⁸ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fluoroalquilo tal como, -CF₃ y -CF₂CH₃; cicloalquilo y cicloalquilalquilo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilo, y
R⁹ es igual o diferente y es 1-3 restos seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF₃, ciano, -OCH₃ y -NO₂;

B se selecciona entre el grupo que consiste en

en las que:

R² es OH, -NHC(O)R¹³ o -NHSO₂R¹³;
R³ es -SO₂NR¹³R¹⁴ o -SO₂R¹³;
R⁴ es H, -NO₂, ciano, -CH₃, halógeno o -CF₃
R⁵ es H, -CF_3, -NO₂, halógeno o ciano;
R⁶ es H, alquilo o -CF₃;
R¹⁰ y R¹¹ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF₃, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹³, -SH, -SO_(t)NR¹³R¹⁴, -SO₂R¹³, -NHC(O)R¹³, -NHSO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³OR¹⁴, -OC(O)R¹³, -COR¹³, -OR¹³ y ciano;
R¹³ y R¹⁴ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre metilo, etilo e isopropilo; o
R¹³ y R¹⁴ cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -SO_tNR¹³R¹⁴, -NHSO₂NR¹³R¹⁴ forman un anillo heterocíclico saturado, sin sustituir o sustituido, de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o NR¹⁸ donde R¹⁸ se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R¹⁹, -SO₂R¹⁹ y -C(O)NR¹⁹R²⁰ donde R¹⁹ y R²⁰ son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos R¹³ y R¹⁴ ciclados son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -SO_tNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶ y halógeno, y donde R¹⁵ y R¹⁶ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
R^8a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
R¹² es hidrógeno, -OC(O)R¹³, o un arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, alquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido o un grupo heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido,
donde los sustituyentes sobre los grupos R¹² sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 6 grupos R⁹; y
t es 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R⁷ y R⁸ se seleccionan independientemente entre -CF₃, -CF₂CH₃, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilo.

3. Un compuesto de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que

A se selecciona entre el grupo que consiste en

en las que:

R⁷ es H, -CF₃, -CF₂CH₃, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
R⁸ es H;
R⁹ es H, F, Cl, Br, alquilo o -CF₃,
R^8a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; y

B es:

en las que:

R² es OH, -NHC(O)R¹³ o -NHSO₂R¹³;
R³ es -SO, NR¹³R¹⁴ o -SO₂R¹³;
R⁴ es H, -NO₂, ciano, -CH₃ o -CF₃;
R⁵ es H, -CF₃, -NO₂, halógeno o ciano; y
R⁶ es H, alquilo o -CF₃;
R¹¹ es H, halógeno o alquilo;
R¹³ y R¹⁴ son iguales o diferentes y son independientemente metilo, etilo o isopropilo; o
R¹³ y R¹⁴ cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidas en el grupo -SO₂NR¹³R¹⁴ forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR¹⁸ donde R¹⁸ se selecciona entre H, alquilo, arilo heteroarilo, -C(O)R¹⁹-SO₂R¹⁹ y -C(O)NR¹⁹R²⁰, donde R¹⁹ y R²⁰ son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos R¹³ y R¹⁴ ciclados sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -SO_tNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵-SO₂R¹⁵, -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶ y halógeno, y donde R¹⁵ y R¹⁶ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; y
t es o, 1 ó 2.

4. Un compuesto de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que

A se selecciona entre el grupo que consiste en

y B es:

en las que:

R² es OH, -NHC(O)R¹³ o -NHSO₂R¹³;
R³ es -SO₂NR¹³R¹⁴ o -SO₂R¹³;
R⁴ es H, -NO₂, -CF₃, -CH₃ o ciano,
R⁵ es H, halógeno, -NO₂, ciano o -CF₃;
R⁶ es H, -CF₃ o alquilo,
R⁷ es H, -CF₃, -CF₂CH₃, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
R⁸ es H:
R⁹ es H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo o -CF₃;
R¹¹ es H, halógeno o alquilo,
R¹³ y R¹⁴ son independientemente metilo o etilo; y
R^8a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde

A se selecciona entre el grupo que consiste en

y B es

en las que:

R² es -OH;
R³ es -SO₂NR¹³R¹⁴;
R⁴ es H, -CH₃ o -CF₃;
R⁵ es H o ciano;
R⁶ es H, -CH₃ o -CF₃.
R¹¹ es H, y
R¹³ y R¹⁴ son metilo.

6. Un compuesto de la fórmula

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

A se selecciona entre el grupo que consiste en:

(2)

en las que los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: grupos R⁹;
(3)

donde uno o ambos de los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: grupos R⁹;
(4)

donde los anillos fenilo anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: grupos R⁹; y
(5)

B es

n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X es O, NH, o S; z es 1 a 3;
R² se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NHC(O)R¹³, -NHSO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)NHOR¹³, -C(O)NR¹³OH, -S(O₂)OH, -OC(O)R¹³, un grupo funcional ácido heterocíclico sin sustituir y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en: grupos R⁹;
R³ es -SO_(t)NR¹³R¹⁴,
cada R⁷ y R⁸ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, -CO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo; y donde hay uno o más sustituyentes en dichos grupos R⁷ y R⁸ sustituidos, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) halógeno,
b) -CF₃,
c) -COR¹³,
d) -OR¹³,
e) -NR¹³R¹⁴,
f) -NO₂,
g) -CN,
h) -SO₂OR¹³,
i) -Si(alquil)₃, donde cada alquilo se selecciona independientemente,
j) -Si(aril)₃, donde cada arilo se selecciona independientemente,
k) -(R¹³)₂R¹⁴Si, donde cada R¹³ se selecciona independientemente,
l) -CO₂R¹³,
m) -C(O)NR¹³R¹⁴,
n) -SO₂NR¹³R¹⁴,
o) -SO₂R¹³,
p) -OC(O)R¹³,
q) -OC(O)NR¹³R¹⁴,
r) -NR¹³C(O)¹⁴, y
s) -NR¹³CO₂R¹⁴;
R^8a se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
cada R⁹ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) -R¹³,
b) halógeno,
c) -CF₃,
d) -COR¹³,
e) -OR¹³,
f) -NR¹³R¹⁴,
g) -NO₂,
h) -C,
i) -SO₂R¹³,
j) -SO₂NR¹³R¹⁴,
k) -NR¹³COR¹⁴,
1) -CONR¹³R¹⁴,
m) -NR¹³CO₂R¹⁴,
n) -CO₂R¹³,
o)

p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH
q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR¹³R¹⁴ y
r) -N(R¹³)SO₂R¹⁴;
R¹¹ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF₃, -OCF₃, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -OH, -C(O)OR¹³, -SH, -SO_(t)NR¹³R¹⁴, -SO₂R¹³, -NHC(O)R¹³, -NHSO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³OR¹⁴, -OC(O)R¹³ y ciano;
cada R¹³ y R¹⁴ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo sin sustituir o sustituido alquilo, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, heterocíclico sin sustituir o sustituido, fluoroalquilo sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R¹³ y R¹⁴ sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF₃, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R⁴⁰)₂, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -S(O)_tNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵ con la condición de que R¹⁵ no sea H, halógeno y -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶; o
R¹³ y R¹⁴ tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -SO₂NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -CONR¹³R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -SO_tNR¹³R¹⁴, -NHSO₂NR¹³R¹⁴ forman un anillo heterocíclico saturado sin sustituir o sustituido, conteniendo dicho anillo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR¹⁸; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos ciclados R¹³ y R¹⁴ sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -SO_tNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵ con la condición de que R¹⁵ no sea H, -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶, -NHC(O)OR¹⁵, halógeno y un grupo heterocicloalquenilo;
cada R¹⁵ y R¹⁶ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
R¹⁸ se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R¹⁹, -SO₂R¹⁹ y -C(O)NR¹⁹R²⁰;
cada R¹⁹ y R²⁰ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo;
cada R⁴⁰ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y
t es 0, 1 ó 2.

7. El compuesto de la reivindicación 6, donde el alquilo sustituido en la definición de R⁷ y R⁸ es fluoroalquilo.

8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que en la definición de R⁹

p) el alquilo sustituido con uno o más grupos -OH es -(CH₂) OH, donde q es -6;
q) el alquilo sustituido con uno o más grupos -NR¹³R¹⁴ es -(CH₂)NR¹³R¹⁴, donde q es 1-6; o
r) en el grupo -N(R¹³)SO₂R¹⁴ R¹³ es H y R¹⁴ es alquilo.

9. El compuesto de la reivindicación 6, donde el alquilo en la definición de R¹¹ es alquilo de C₁ a C₆.

10. El compuesto de la reivindicación 6, donde el anillo heterocíclico saturado sin sustituir o sustituido que se forma por R¹³ y R¹⁴ junto con el nitrógeno al que están unidos es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros.

11. El compuesto de la reivindicación 6, donde R² es -OH.

12. El compuesto de la reivindicación 11, donde R¹¹ es H.

13. El compuesto de la reivindicación 12, donde R¹³ y R¹⁴ tienen el mismo o diferente grupo alquilo.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 u 11 a 13 que tiene la fórmula

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto de la fórmula

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento.

17. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en psoriasis, dermatitis atópica, acné, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad respiratoria en el adulto, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome del choque tóxico, apoplejía, lesión por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis o trombosis, enfermedad de Alzheimer, injerto frente a reacción del hospedador, rechazos de aloinjerto, fibrosis quística, malaria, síndrome de distrés respiratorio, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, cerebral e isquemia cardiaca, cáncer, angiogénesis, gingivitis, virus respiratorios, herpes virus, virus de la hepatitis, VIH y virus asociado al sarcoma de kaposi.

18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

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