Forma (I) cristalina de (R) o (S) Erdosteína, caracterizada por los siguientes parámetros físicos:

* patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 17,0, 20,1, 22,8, 23,4, 27,3, 28,0, 29,1, 30,6, 33,2 ± 0,2grados dos-theta;

* espectro de absorción infrarroja con picos a 1740, 1692, 1683, 1607 y 1576 cm-1;

* punto de fusión a 112-134 ºC, con comienzo a 123 ºC y con un termograma de DSC.

Polimorfos de erdosteína enantiopura

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a Erdosteína, en particular a Erdosteína enantiopura en forma de polimorfos cristalinos, y a procedimientos para la preparación de la misma.

Antecedentes de la invención

La Erdosteína, (nombre químico ácido 2-[N-3- (2-oxotetrahidro tienil) ]acetamido) -tioglicólico) de fórmula 1 fue desvelada por primera vez en los documentos FR 2.502.153 y US 4.411.909.

Fórmula 1

La R, S-Erdosteína racémica se usa en la terapia de enfermedades del tracto respiratorio gracias a sus propiedades mucolíticas. El racemato existe en una sola forma en estado sólido, cuya caracterización física se presenta en la tabla 1 a continuación.

Tabla 1

Caracterización de Erdosteína Racémica

Patrón de difracción de Picos de absorción

Curva de calentamiento de

rayos X en polvo infrarroja

DSC

2theta (grados) Picos

(FIG. IV) (FIG. V) (FIG. VI) 18, 2 19, 7

1796 cm-1

Pico de fusión en el

20, 1

intervalo 141-168 ºC

1740 cm-1 21, 5 1686 cm-1 25, 9 1675 cm-1 Comienzo a 156 ºC 27, 4 1609 cm-1 28, 4 1561 cm-1

Pequeño saliente a

31, 3

155 ºC

1162 cm-1 32, 8 36, 7

Un inconveniente asociado con el uso de Erdosteína racémica es su mala fluidez y solubilidad, que afecta negativamente a los procedimientos de fabricación de formas farmacéuticas terminadas y a su biodisponibilidad. De hecho, cuando un polvo no fluye fácilmente, es necesario añadir emolientes para preparar formas farmacéuticas sólidas, tales como comprimidos o cápsulas. Otras propiedades importantes de las formas farmacéuticas sólidas 20 son la solubilidad y la velocidad de disolución en fluidos acuosos (en particular en jugos gástricos) ; estas propiedades influyen en la dosificación y la biodisponibilidad de principios activos. En el campo farmacéutico, los polimorfos de los principios activos a menudo permiten mejorar el procedimiento de fabricación de las formas farmacéuticas terminadas. Tanto la fluidez como la solubilidad dependen, de hecho, de la forma en estado sólido del principio activo, que a su vez está influido por la conformación y orientación de las moléculas en la celdilla

cristalina unitaria. La celdilla cristalina define un polimorfo particular y puede dar lugar a un comportamiento térmico específico, patrón cristalográfico de rayos X y absorción infrarroja. Cada polimorfo, por lo tanto, puede poseer propiedades en estado sólido específicas, tales como fluidez y velocidad de disolución.

Por lo tanto, sería deseable proporcionar polimorfos de Erdosteína y procedimientos para la preparación de los mismos, para superar su escasa fluidez y solubilidad.

Descripción de la invención

Se ha descubierto ahora que los enantiómeros de Erdosteína pura, es decir, R-Erdosteína (Fórmula 2 a continuación) y S-Erdosteína (Fórmula 3 a continuación) muestran un comportamiento polimórfico, dando lugar cada una de ellas a un polimorfo, denominado posteriormente en el presente documento Forma I (polimorfo I) , caracterizado por un comportamiento térmico, patrón de difracción de rayos X y absorción infrarroja específicos.

Fórmula 2 Fórmula 3

Por lo tanto, en una realización, la invención proporciona un polimorfo cristalino de Erdosteína sustancialmente enantioméricamente pura, denominada Forma I, caracterizada por las siguientes propiedades físicas:

• patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a aproximadamente 17, 0, 20, 1, 22, 8, 23, 4, 27, 3, 28, 0, 29, 1, 30, 6, 33, 2 ± 0, 2 grados dos-theta, sustancialmente como se representa en la Figura I;

• espectro de absorción infrarroja con picos a aproximadamente 1740, 1692, 1683, 1607 y 1576 cm-1, 15 sustancialmente como se representa en la Figura II;

• punto de fusión a aproximadamente 112-134 ºC (comienzo a 123 ºC) , con un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura III.

Estos datos se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Caracterización de la Forma I de Erdosteína

Patrón de difracción de Picos de absorción Curva de calentamiento de rayos X en polvo

infrarroja DSC2theta (grados)

(FIG. I) (FIG. II) (FIG. III)

17, 0 20, 1 22, 8 1740 cm-1

Pico de fusión en el

23, 4 1692 cm-1 intervalo 112-134 ºC

27, 3 1683 cm-1 28, 0 1607 cm-1

Comienzo a 123 ºC 29, 1 1576 cm-1 30, 6 33, 2

La Forma I de R- o S- Erdosteína enantioméricamente pura puede prepararse mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas: a) proporcionar una solución de R-o S- Erdosteína enantioméricamente pura en un disolvente orgánico, preferentemente acetona;

b) añadir amoniaco gaseoso o acuoso para precipitar sal de amonio de R-o S- Erdosteína enantioméricamente pura; c) recuperar la sal de amonio; d) disolver la sal de amonio en agua;

e) acidificar la solución acuosa resultante con ácido clorhídrico;

f) enfriar la solución acuosa acidificada para precipitar la Forma I de R- o S- Erdosteína enantioméricamente pura;

g) recuperar la Forma I de R- o S- Erdosteína enantioméricamente pura.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, el procedimiento se realiza a una temperatura entre 0 y 50 ºC, más preferentemente a temperatura ambiente y la Forma I de Erdosteína enantioméricamente pura se recupera en la etapa f) enfriando la solución a una temperatura de aproximadamente 0 a 10 ºC.

Los polimorfos de la invención poseen propiedades físico-químicas ventajosas respecto a la forma racémica amoría, en particular en términos de fluidez y velocidad de disolución. Estas ventajas quedarán más claras al considerar la siguiente comparación entre la Forma I de S-Erdosteína y la forma racémica amoría. El ensayo para la evaluación de fluidez mostró que la Erdosteína racémica no fluía a través del embudo. A la inversa, la Forma I tiene un tiempo de fluidez medio de aproximadamente 35 segundos, que permite manipular y transferir el polvo más fácilmente, y evitar el uso, o reducir la cantidad, de emolientes en la formulación farmacéutica terminada. Esta comparación se presenta en la Tabla 3.

Tabla 3

Comparación de fluidez

Tiempo de fluidez (valor medio) Erdosteína Racémica ∞ Forma I de Erdosteína 35, 6"

Se realizó un ensayo de velocidad de disolución para definir la Velocidad de Disolución Intrínseca de la Forma I de Erdosteína y Erdosteína Racémica. Se prepararon seis comprimidos finos de 150 mg de la Forma I de S-erdosteína y seis comprimidos de 150 mg de Erdosteína racémica por compresión con una prensa de 10 ton, y se evaluó su perfil en ácido clorhídrico 0, 1 M.

Los dos perfiles se muestran en la Figura VII, superpuestos en el mismo gráfico. Como puede verse claramente, el perfil de disolución de la Forma I es muy diferente de el de la Erdosteína racémica, no polimórfica. De hecho, después de 15 minutos más del 80% de la Forma I se había disuelto, mientras que son necesarios más de 25 minutos para disolver el 40% de la Erdosteína racémica. La mayor solubilidad de la Forma I permite obtener una forma farmacéutica mejorada en términos de dosificación y biodisponibilidad. La invención se ilustra ahora con mayor detalle en los ejemplos a continuación.

Breve descripción de los dibujos

• La Figura I es un espectro de difracción de rayos X en polvo característico de la Forma I de S-Erdosteína y R-Erdosteína;

• La Figura II es un espectro de absorción infrarroja (IR) característico de la Forma I de S-Erdosteína y R-Erdosteína;

• La Figura III es un termograma de DSC característico de la Forma I de S-Erdosteína y R-Erdosteína;

•... [Seguir leyendo]

1. Forma (I) cristalina de (R) o (S) Erdosteína, caracterizada por los siguientes parámetros físicos:

• patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 17, 0, 20, 1, 22, 8, 23, 4, 27, 3, 28, 0, 29, 1, 30, 6, 33, 2 ± 0, 2 grados dos-theta;

• espectro de absorción infrarroja con picos a 1740, 1692, 1683, 1607 y 1576 cm-1;

• punto de fusión .

11. 134 ºC, con comienzo a 123 ºC y con un termograma de DSC.

2. Un procedimiento para la preparación del polimorfo (I) cristalino de R- o S- Erdosteína como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: a) proporcionar una solución de Erdosteína enantioméricamente pura en un disolvente orgánico; 10 b) añadir amoniaco gaseoso o acuoso para precipitar sal de amonio de R- o S-Erdosteína; c) recuperar la sal de amonio; d) disolver la sal de amonio en agua; e) acidificar la solución acuosa con ácido clorhídrico;

f) enfriar la solución acuosa acidificada para precipitar la Forma I de Erdosteína enantioméricamente pura; 15 g) recuperar la Forma I de R- o S- Erdosteína enantioméricamente pura.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico es acetona.

4. El procedimiento de la reivindicación 2 o 3, que se realiza a una temperatura comprendida entre 0 y 50 ºC.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que la etapa f) se realiza enfriando la solución a 0-10 ºC.