Compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:

donde

R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos decarbono que puede tener un sustituyente, un grupo alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono que puede tenerun sustituyente, un grupo alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono que puede tener un sustituyente o un gruporepresentado por la fórmula general (2) siguiente:

(R3 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener unsustituyente, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupoariloxi que puede tener un sustituyente, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo donde el grupo acoxitiene de 1 a 8 átomos de carbono, que puede tener un sustituyente, -NRaRb o un grupo representado por lasiguiente fórmula general (3):

R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos decarbono, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono;

R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que puede tenerun sustituyente, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico que puede tener unsustituyente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener unsustituyente, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener unsustituyente, un grupo alquilcarbonilo donde el grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que puedetener un sustituyente, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo ciano;

R7 representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupohidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener un sustituyente;

Ra y Rb, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos decarbono que puede tener un sustituyente;

Anillo A: representa un hidrocarburo cíclico o un anillo heterocíclico;

Anillo B: representa un anillo heterocíclico que tiene unos o más heteroátomos seleccionados de entre elgrupo consistente en nitrógeno y oxígeno en su anillo;

X representa un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener un sustituyente;

Y representa un enlace simple o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono;

Z representa un enlace simple o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener unsustituyente;

W1-W2, representa N-CH, CH-N o CH-CH; y

l, m, n y o, iguales o diferentes, representan 0, 1, 2 o 3.

Nuevos derivados de tiofendiamina con estructura urea.

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de tiofendiamina que tiene una estructura urea, o a una sal del mismo, que es útil como principio activo farmacéutico. El derivado tiene una actividad inhibidora de la histonadesacetilasa y, por ello, se considera un agente profiláctico y/o terapéutico en aquellas enfermedades en las que un inhibidor de la histona-desacetilasa es efectivo. Además, el derivado tiene un efecto de cambio morfológico en las células de la malla trabecular y efectos reductores de la presión intraocular, así como es útil como agente profiláctico y/o terapéutico en aquellas enfermedades que se consideran asociadas a la circulación del humor acuoso y/o a la presión intraocular.

Estado de la Técnica Anterior

El ADN cromosómico eucariota se enrolla alrededor de las proteinas histona del núcleo, histonas H2A, H2B, H3 y H4, etc., formando una estructura básica denominada nucleosoma. Además, las estructuras del nucleosoma se reorganizan formando una estructura cromatina.

Las modificaciones post-traducción de las histonas están íntimamente relacionadas con la constitución de la estructura de la cromatina y, al igual que las modificaciones post-traducción, la acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación y similares son bien conocidas.

Por ejemplo, se piensa que la acetilación de histonas está relacionada con la inducción transcripcional génica, con la replicación, la reparación y similares.

La acetilación de las histonas está regulada de forma reversible por una histona-acetiltransferasa (en adelante denominada "HAT") y una histona-desacetilasa (en adelante "HDAC") .

Se cree que cuando se inhibe la HDAC, la acetilación de la histona por HAT mejora y, en consecuencia, la inducción transcripcional génica, la replicación, la reparación y similares se ven activadas, y, con ello, diversas enfermedades que se consideran asociadas a la proliferación celular, al envejecimiento y similares. Enfermedades tales como el cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades infecciosas pueden prevenirse y/o tratarse (Protein, Nucleic Acid and Enzyme, Vol. 51. No. 14 (2006) , JP-A-2005-272419 y JP-T-2006-517532) .

Son conocidos ejemplos típicos de inhibidores de HDAC son el ácido butírico, que tiene efectos sobre el arresto del ciclo celular, sobre la normalización y diferenciación de células transformadas y similares (J. Biol. Chem., 254, 17161723 (1979) ) , la tricostatina A, que es un metabolito microbiano y tiene efectos sobre el arresto del ciclo celular, sobre la inducción de la diferenciación y similares (Cancer Res., 47, 3688-3691 (1987) , Exp. Cell Res., 177, 122-131 (1988) y J. Biol. Chem., 265, 17174-17179 (1990) ) , la trapoxina, un metabolito microbiano que tiene un efecto inhibidor de la proliferación celular (J. Antibiotics, 43, 1524-1534 (1990) y J. Biol. Chem., 268, 22429-22435 (1993) ) y similares.

Además, la circulación del humor acuoso en el ojo está estrechamente relacionada con la presión intraocular y una obstaculización de la circulación del humor acuoso afecta a la presión intraocular. En particular, cuando se dificulta la circulación del humor acuoso aumenta la presión intraocular provocando trastornos relacionados con la circulación del humor acuoso o la presión intraocular tales como glaucoma o hipertensión ocular.

En general, el humor acuoso es producido por la filtración o por el transporte activo de componentes plasmáticos y la mayoría del humos acuoso fluye hacia el exterior del globo ocular a través de la vía de salida trabecular. Por ello, es posible prevenir y/o tratar una enfermedad asociada a la circulación del humor acuoso o a la presión intraocular modificando la morfología de las células de la malla trabecular con un agente activo o similar con el fin de reducir la resistencia al flujo del humor acuoso, mejorando con ello su flujo de salida.

Como agentes activos que modifican la morfología de las células de la malla trabecular con el fin de mejorar el flujo del humor acuoso son conocidos, por ejemplo, la latrunculina A (un inhibidor de la polimerización de la actina) , H-7 (un inhibidor de la miosina cadena ligera quinasa (MLCK) ) , Y-39983 (un inhibidor de la Rho-quinasa) (WO 1997/030701 y WO 2000/009162) y similares.

Por otra parte, en los documentos WO 2003/02448, 2004/052838, 2005/030704, 2005/030705 y 2007/100657 se describe un compuesto de estructura tiofendiamina o bencenodiamina como inhibidor de la proliferación celular tumoral. Sin embargo, no se existe una descripción específica relativa a un nuevo derivado de tiofendiamina con estructura urea.

Descripción de la Invención

Problemas a resolver

Es un asunto de gran interés estudiar la síntesis de un nuevo derivado de tiofendiamina con estructura urea o una sal del mismo, así como valorar sus efectos farmacológicos.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios de síntesis de una nueva estructura química, a saber, de un

nuevo derivado de tiofendiamina con estructura urea o una sal del mismo y han conseguido crear un gran número de nuevos compuestos.

Además, como resultado de los estudios de los efectos farmacológicos de los derivados o de sus sales, los presentes inventores han encontrado que los derivados o sus sales presentan una actividad inhibidora de HDAC y, 15 por tanto, son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos en aquellas enfermedades contra las cuales es efectivo un inhibidor de la HDAC. Como resultado se posteriores estudios, se ha encontrado que el derivado o una sal del mismo tiene efectos sobre los cambios morfológicos de las células de la malla trabecular y sobre la reducción de la presión intraocular, siendo por tanto útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos en aquellas enfermedades asociadas a la circulación del humor acuoso y/o a la presión intraocular, lo que complementa la

presente invención.

Así, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (1) siguiente o a una sal del mismo (en adelante, "el presente compuesto") , y a una composición farmacéutica que lo contiene.

Además, una realización preferente de la invención relativa al uso médico del mismo se refiere a un agente terapéutico y/o preventivo en aquellas enfermedades contra las cuales se considera efectivo el tratamiento con un inhibidor de HDAC, tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades infecciosas, trastornos hematopoyéticos, fibrosis, trastornos cardiovasculares, enfermedades asociadas a la angiogénesis. Además, debido a que el presente compuesto tiene efectos en el

cambio morfológico de las células de la malla trabecular y en la reducción de la presión intraocular, la invención también se refiere a un agente preventivo y/o terapéutico para aquellas enfermedades que se consideran asociadas

Donde

R1 yR2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquenilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquinilo inferior que

R3 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquiloxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo ariloxi que puede tener un sustituyente, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior que puede tener un sustituyente, -NRaRb o un grupo representado por la siguiente fórmula general (3) :

45 R4 yR5, idénticos o diferentes, representan un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi;

R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquilcarbonilo que puede tener un sustituyente, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo ciano;

R7 representa un grupo alquilo inferior que puede tener... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:

R3 representa un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, ariloxi, carboxilo, alcoxicarbonilo donde el grupo alcoxi tiene de 1 a 8 átomos de carbono, -NRaRb

R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono con un hidroxilo como sustituyente, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono con un grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono como sustituyente, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, mercapto, alquiltio de 1 a 8 átomos de

carbono, alquilcarbonilo donde el grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo amino, nitro o ciano; R7 representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; Ra y Rb, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de

carbono; el anillo A representa un hidrocarburo cíclico o un anillo heterocíclico; el anillo B representa un anillo heterocíclico con uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno, en el anillo; X representa un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono;

Y y Z, iguales o diferentes, representan un enlace simple o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; W1-W2 representa CH-N o CH-CH; l y m representan 0; y n y o, iguales o diferentes, representan 0, 1, 2 o 3.

3. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque, en la fórmula general (1) ,

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono con un grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono como sustituyente, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono con un grupo alcoxicarbonilo donde el grupo alcoxi tiene de 1 a 8

átomos de carbono como sustituyente, o un grupo representado por la siguiente fórmula general (2) ;

R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa -NRaRb o un grupo representado por la siguiente fórmula general (3) ;

R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono con un hidroxilo como sustituyente, un grupo arilo, un grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o alquilcarbonilo donde el grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono; R7 representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Ra y Rb representan un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;

el anillo A representa un hidrocarburo cíclico o un anillo heterocíclico; el anillo B representa un anillo heterocíclico con uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno, en el anillo; X e Y representan un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; Z representa un enlace simple o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono;

45 W1-W2 representa CH-N o CH-CH; l y m representan 0; n representa 0, 1 o 2; y

o representa 0 o 1.

4. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque, en la fórmula general (1) , el anillo A representa ciclopentano, ciclohexano, benceno, indano, tiofeno, benzo[1, 3]dioxol, 2, 3-dihidro-1benzofurano, tiazol, 2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxina o piridina.

5. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, caracterizado porque, en la fórmula general (1) , el anillo A representa ciclopentano, ciclohexano, benceno, indano, tiofeno, benzo[1, 3]dioxol, 2, 3-dihidro-1benzofurano, tiazol, 2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxina o piridina.

6. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque, en la fórmula general (1) , el anillo B representa pirrolidina, piperazina o morfolina.

7. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, caracterizado porque, en la fórmula general (1) , el anillo B representa pirrolidina, piperazina o morfolina.

8. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de entre Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[3- (2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxin-6-il) -1- (2dimetilaminoetil) ureidometil]piridin-2-carboxílico, N- (4-aminotiofen-3-yl) -4-[3- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il) -1-[3- (morfolin-4-il) propil]ureidometil]benzamida, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[1- (2-dimetilaminoetil) -3- (tiofen-3-il) ureidometil]piridin-2-carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[1- (2-dimetilaminoetil) -3-fenetilureidometil]piridin-2-carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[1- (3-dimetilaminopropil ) -3- (tiofen-3-il) ureidometil]piridin-2carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[3-ciclopentil-1-[3- (morfolin-4-il) propil]ureidometil]piridin-2carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[1- (2-dimetilaminoetil) -3-isopropilureidometil]piridin-2-carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[3-isopropil-1-[3- (4-metilpiperazin-1-il) propil]ureidometil]piridin-2carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[1-[4- (morfolin-4-il) butil]-3-fenetilureidometil]piridin-2-carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[3-ciclopentil-1-[2- (pirrolidin-1-il) etil]ureidometil]piridin-2-carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[2-[3- (benzo[1, 3]dioxol-5 -il) ]etil-1-[2- (4-metilpiperazin-1il) etil]ureidometil]piridin-2-carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[1-[4- (morfolin-4-il) butil]-3-propilureidometil]piridin-2-carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[3-etoxicarbonilmetil-1 -[3- (morfolin-4-il) propil]ureidometil]piridin-2carboxílico, Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[1- (2-dimetilaminoetil) -3- (tiazol-2-il) ureidometil]piridin-2-carboxílico, y Amida de ácido N- (4-aminotiofen-3-il) -5-[1- (2-dimetilaminoetil) -ureidometil]piridin-2-carboxílico.

9. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en el compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Agente de disminución de la presión intraocular que comprende al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en el compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como un ingrediente activo.

11. Agente terapéutico y/o preventivo para una enfermedad asociada a la circulación del humor acuoso y/o a la presión intraocular que comprende al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en el compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como un ingrediente activo.

12. Al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en el compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un método de inhibición de la histona desacetilasa.

13. Al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en el compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un método para prevenir y/o tratar una enfermedad contra la cual se considera efectivo un inhibidor de la histona desacetilasa.

14. Al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en el compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un método de disminución de la presión intraocular.

15. Al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en el compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un método para prevenir y/o tratar una enfermedad asociada a la circulación del humor acuoso y/o a la presión intraocular.